A rare variant polygenic risk score for Late‐Onset Alzheimer's Disease demonstrates trans‐ethnic predictive power
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Late-onset Alzheimer's Disease (LOAD) is a substantial contributor to global morbidity, with cases expected to triple by 2050. While aging is the strongest environmental risk factor, genetic factors account for over 60% of disease variation. Traditional polygenic risk scores that aggregate an individual's genetic risk aid in risk stratification, but rely solely on common variants, which limit predictive power across populations, reducing generalizability of genetic risk. The gene-based burden of rare damaging variants has never been assessed for LOAD in a polygenic framework, despite its predictive potential across ancestral groups. METHOD: We herein develop the first rare variant polygenic risk score for LOAD (rvPRS-AD) using a whole genome-adapted version of RV-EXCALIBER, a method that implements correction factors to calibrate rare-variant gene burden testing against large, summary-level control data from gnomAD. Using 3,842 European LOAD cases from ADSP and 32,299 non-Finnish Europeans from gnomAD as controls, we identified 3,164 risk-conferring genes (excluding APOE), which were used to construct rvPRS-AD in 2,433 Hispanic ADSP participants (671 LOAD cases, 1,762 controls) by weighting the additive burden of rare damaging variants per gene. RESULT: We identified ABCA7, a well-established Alzheimer's risk gene, as the most strongly associated gene with LOAD (OR = 1.40, p = 1×10⁻⁴). rvPRS-AD demonstrated trans-ancestral predictive power, with a 1-SD increase in the European-derived score conferring 38% higher odds of LOAD (95% CI, 1.26-1.51) among Hispanics (Figure 1). It remained predictive independent of APOEε4 status and was strongest among APOEε4 homozygotes (OR = 2.02, 95% CI, 1.04-3.93). Lastly, rvPRS-AD identifies individuals at extreme LOAD risk, with 2.2% of Hispanic participants exhibiting a ≥2-fold increased odds of disease. CONCLUSION: rvPRS-AD is the first genetic instrument that leverages rare variants in a polygenic framework to predict LOAD risk across ancestrally diverse populations in a manner that is independent of common variant predictors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».