Combining humanized mice, neurochemical, imaging, and cognitive biomarkers for drug discovery in mice.
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The global population of senior citizens is growing rapidly, contributing to a rising prevalence of neurodegenerative diseases, including synucleinopathies such as Parkinson's disease (PD), Lewy Body Dementia (LBD), and Alzheimer's disease (AD). Drug development for synucleinopathies has been particularly inefficient. Progress in developing therapies targeting underlying mechanisms has been hindered by the poor translatability of animal models, which often fail to accurately reflect human synucleinopathy pathology, and the limited availability of cognitive biomarkers for predicting treatment outcomes. Our work aims to develop a comprehensive preclinical drug discovery pipeline that integrates humanized mice, neurochemical, imaging, and cognitive biomarkers to enhance predictive accuracy. This approach combines advanced behavioral assessments, imaging modalities, and real-time neurochemical monitoring in behaving mice to better understand disease pathogenesis, identify therapeutic efficacy, and detect adverse effects. METHOD: We combined preformed fibril (PFF) injections of wild-type human synuclein into mouse models expressing human synuclein with high-throughput touchscreen-based cognitive tasks relevant to synucleinopathies to investigate cognitive deficits. In parallel, fibre photometry recordings were used to measure dopamine dynamics and calcium signaling in freely behaving mice. Pathological changes were assessed using immunofluorescence, lightsheet microscopy, and MRI. We also initiated experiments to test the ability of different treatments, including drugs and genetic manipulations targeting chaperones, and a vaccine to mitigate alpha-synuclein (a-Syn) toxicity in these models. RESULT: Mice unilaterally injected with PFFs in the striatum exhibited significant cognitive deficits in touchscreen-based tasks including pairwise visual discrimination (PVD) and visuomotor conditional learning (VMCL), which appear before motor impairments. Fibre photometry recordings revealed altered dopamine dynamics in freely behaving PFF-injected mice. These cognitive and neurochemical changes were associated with elevated phosphorylated a-Syn levels that spreads through cortical-striatal-thalamic networks, confirmed through immunofluorescence, Western blotting, and lightsheet microscopy. MRI analysis showed spatial atrophy patterns in PFF-injected mice that mimic human synucleinopathy atrophy. Preliminary results indicate that treatments mitigate a-Syn toxicity and improve cognitive deficits. CONCLUSION: We aim to establish a robust cost-effective pipeline that improves the translation of preclinical discoveries to clinical success, ultimately accelerating the development of effective treatments for synucleinopathies and reducing the risk of late-stage drug failures.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».