Genetic architecture of the limbic white matter microstructure in aging and Alzheimer's Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Limbic white matter (WM) abnormalities are strongly elevated along the Alzheimer's Disease (AD) diagnostic continuum, but the underlying biological mechanisms remain unclear. This study aims to conduct a large‐scale genetic analysis of WM microstructure in older adults. Method WM was assessed in seven limbic tracts, including the cingulum, fornix, inferior longitudinal fasciculus (ILF), uncinate fasciculus (UF), and transcallosal tracts of the inferior, middle, and superior temporal gyri (ITG, MTG, STG) using advanced diffusion MRI metrics corrected for free‐water (FW) (fractional anisotropy [FA FWcorr ], axial diffusivity [AxD FWcorr ], mean diffusivity [MD FWcorr ], radial diffusivity [RD FWcorr ]). Genetic associations with WM microstructure were investigated using harmonized data from seven aging cohorts, comprising 2,614 non‐Hispanic white older adults (mean age = 73.66 ± 9.76; 42.65% male), through SNP‐heritability estimation, genome‐wide association studies (GWAS), and post‐GWAS analyses (genetic correlation, gene‐level, and pathway analysis). Bulk RNA‐seq brain data were used to evaluate the relationship between expression of genes identified in the GWAS with cognition and AD pathologies. Result WM microstructure is heritable, with 16 of 35 metrics exhibiting estimates between 0.26 and 0.60 (p FDR <0.05). Genome‐wide associations ( p <5×10 −8 ) were observed for fornix AxD FWcorr (chr3, rs78407651), ILF FA FWcorr (chr15, rs8026709) and AxD FWcorr (chr15, rs8026709), STG RD FWcorr (chr10, rs11542181), and cingulum RD FWcorr (chr6, rs56017587). A locus with 38 genome‐wide significant SNPs (chr18, rs12959877) was associated with FA FWcorr and RD FWcorr (Figure 1). These SNPs are eQTLs for CDH19 , a gene highly expressed in oligodendrocytes with a role in cell adhesion. Among the genes identified in the GWAS, RORA , FAM107 and KC6 expression in brain tissues was linked to cognitive decline and AD pathologies (p FDR <.05). Gene‐level analysis highlighted SERPINA12 (z=4.60, p FDR =.03), a gene implicated in type 2 diabetes and atherosclerosis. Pathway analysis revealed associations with insulin, immune response, and neurotrophic signaling. Genetic correlations were identified with lipid profiles, cardiovascular traits, and neuropsychiatric conditions (p FDR <.05). Conclusion This study identified genetic factors related to cognition, vascular health, and inflammation as contributors to WM microstructure changes in aging and AD. These findings open avenues for future research on AD's molecular mechanisms and therapeutic targets for improving vascular and metabolic health in aging populations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».