PAK1 inhibitor NVS‐PAK1‐1 preserves dendritic spines in amyloid/tau exposed neurons and 5xFAD mice
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: Synaptic spine loss in Alzheimer's disease (AD) contributes to cognitive decline. p21-activated kinase 1 (PAK1), a regulator of spine integrity, is aberrantly activated in AD. We investigated whether PAK1 inhibition might preserve dendritic spines in vitro and in vivo. METHODS: Oligomeric amyloid beta (oAβ) or tau (oTau) were applied to hippocampal neurons ± NVS-PAK1-1, a selective PAK1 inhibitor. NVS-PAK1-1 was orally administered to 5xFAD mice. The effects of NVS-PAK1-1 treatment on PAK1 activity, spine density, and the proteome were assessed using phospho-PAK1 (pPAK1) western blotting, Golgi staining, and mass spectrometry for proteomic analyses. RESULTS: NVS-PAK1-1 prevented oAβ and oTau-induced spine loss in vitro. In 5xFAD mice, NVS-PAK1-1 demonstrated brain exposure after oral administration and reduced PAK1 activation, prevented spine loss, and partially normalized synaptic proteomic signatures in females in absence of alterations in brain or plasma Aβ. DISCUSSION: PAK1 inhibition enhances spine resilience in AD models, supporting its therapeutic potential. HIGHLIGHTS: = 2 nM). Oral administration of NVS-PAK1-1 achieves brain penetration and bioavailability in normal CD-1 mice, and target engagement in 5xFAD mice. Chronic NVS-PAK1-1 treatment mitigates spine loss in the somatosensory cortex of 6-month-old 5xFAD female mice. Chronic treatment with NVS-PAK1-1 restores proteomic abundance of actin cytoskeleton and dendritic spine-associated proteins, including cofilin 2 and pyruvate dehydrogenase kinases, downstream of PAK1 in young 5xFAD female mice showing spine resilience. Clinical oncology trials with other PAK1 inhibitors support potential repurposing or novel compound development for Alzheimer's disease trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».