Genetic architecture of Parkinson's disease: investigating the relationships between pathway‐specific polygenic risk scores and neuroanatomical features
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Parkinson's disease (PD) is associated with various genetic risk factors and brain structural alterations. However, how these genetic factors influence brain anatomy and potentially contribute to disease risk remains unclear. Here, we aimed to characterize neuroanatomical correlates of PD genetic risk and differentiate between potential genetic factors that affect neurodevelopmental processes and those that contribute to later-life vulnerability toward PD METHOD: Associations between polygenic risk scores of PD (PD-PRS) and structural and microstructural brain measures were examined using linear regression, and potentially causal relationships between brain structure and PD diagnosis were investigated through Mendelian randomization. Next, PD risk genes were stratified based on their functions into three distinct components of lysosomal, autophagy, and mitochondrial genes, and their pathway-specific neuroanatomical associations were assessed using linear regression. Finally, we investigated the developmental gene expression trajectories of each pathway using RNA-sequencing data spanning fetal stages through adulthood and compared them to the expression patterns of other PD risk genes. RESULT: PD-PRS showed widespread positive associations with cortical SA, subcortical volumes, and white matter FA [Figure 1]. Mendelian randomization revealed increased cortical SA and larger subcortical volumes to have a potentially causal effect on PD development [Figure 2]. No significant associations were observed between lysosomal, autophagy, or mitochondrial pathway-specific PD-PRSs and brain structural measures. Developmental gene expression trajectory analyses revealed distinct patterns of expression for mitochondrial and autophagy pathway genes, showing significantly lower expression during fetal stages compared to other PD risk genes [Figure 3]. CONCLUSION: Our findings reveal a link between PD genetic risk and brain structure, indicative of greater size of grey matter and higher white matter integrity, potentially leading to increased risk of PD development. Additionally, the lower expression of mitochondrial and autophagy pathway genes during fetal stages as well as the non-significant associations between pathway-specific polygenic risk scores and neuroanatomical features suggest that these pathways may contribute to disease risk through mechanisms independent of early neurodevelopmental processes. These results provide new insights into how genetic risk factors might shape brain structure and contribute to PD susceptibility, highlighting the complex interplay between developmental and pathway-specific mechanisms in PD pathogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».