Prediction of inclisiran efficacy in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease: the SIRIUS <i>in-silico</i> modelling of cardiovascular outcomes
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Inclisiran, an siRNA-targeting hepatic PCSK9 mRNA, reduces low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), but its effect on major adverse cardiovascular event (MACE) remains unconfirmed. The SIRIUS in-silico modelling programme aimed to predict the efficacy of inclisiran on MACE in virtual patients with atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). METHODS AND RESULTS: The SIRIUS simulation (NCT05974345) used a validated mechanistic model of ASCVD and lipid-lowering therapy (LLT) effects in a virtual population with established ASCVD and LDL-C ≥ 70 mg/dL. Each virtual patient served as their own control to compare inclisiran vs. placebo as an adjunct to high-intensity statin therapy, alone or with ezetimibe over 5 years. The model did not account for non-adherence, recurrent events, or adverse effects. Among 204 691 virtual patients, inclisiran was predicted to reduce LDL-C by 49.7% vs. placebo (from 91.1 to 48.3 mg/dL). Relative to placebo, inclisiran was predicted to lower 5 years risk of 3-point MACE by 25.2% (11.3% vs. 14.9%), myocardial infarction by 34.8% [5.7% vs. 8.6%; hazard ratio (HR) 0.65], ischaemic stroke by 26% (2.6% vs. 3.4%; HR 0.74), and major adverse limb event by 34.1% (0.5% vs. 0.8%; HR 0.66). A 7.1% relative reduction of cardiovascular death was predicted (4.2% vs. 4.5%; HR 0.93). CONCLUSION: SIRIUS is the first in-silico simulation using a knowledge-based mechanistic model to predict the efficacy of LLT on cardiovascular outcomes in ASCVD. These findings offer an early model-based prediction of inclisiran's potential cardiovascular benefit ahead of Phase 3 outcome trials. LAY SUMMARY: The SIRIUS in-silico simulation used a validated knowledge-based mechanistic computational model to computationally simulate inclisiran efficacy on 5-year MACE in 204 691 virtual patients with atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD).Mean predicted percentage reduction in LDL-C with inclisiran vs. placebo was 49.7% at 5 years, with a 25.2% reduction in 3-point MACE.This simulation provides early insights into the potential effect of inclisiran on cardiovascular event reduction in advance of results from ongoing Phase 3 trial.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».