The CCL17–CCR4 Axis Is Critical for Mutant STAT6-Mediated Microenvironmental Remodeling and Therapeutic Resistance in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma
Notice bibliographique
Résumé
Relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma (rrDLBCL) presents a significant challenge in hematology-oncology, with approximately 30% to 40% of patients with DLBCL experiencing relapse or resistance to treatment. This underscores the urgent need to better understand the molecular mechanisms governing therapeutic resistance. Signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) has been previously identified as a gene with recurrent D419 gain-of-function mutations in rrDLBCL. We demonstrated previously that when STAT6D419 mutations are present in DLBCL tumor cells, transcription of the chemokine CCL17 (aka TARC) is increased, and tumors have increased infiltration of CD4+ T cells. However, the implication of increased T-cell infiltration has not been reported previously. In the present study, we developed a mouse model of STAT6D419N mutant DLBCL that recapitulates the critical features of human STAT6D419-mutant DLBCL, including increased expression of phospho-STAT6, increased CD4+ T-cell invasion, and resistance to doxorubicin treatment. We report CD4+ T cells in STAT6D419N tumors exhibit higher expression of the receptor for CCL17, CCR4. Using ex vivo functional assays, we demonstrated that STAT6D419N tumor cells are directly chemoattractive to CCR4+ CD4+ T cells, and CCR4 inhibition using a small-molecule antagonist reduced CD4+ T-cell infiltration into STAT6D419N tumors and made STAT6D419N tumors regain therapeutic sensitivity to doxorubicin. Using PhenoCycler imaging of human rrDLBCL samples, we found that STAT6D419 tumors have increased expression of phospho-STAT6 and increased cellular interactions between phospho-STAT6+ tumor cells and CD4+/CCR4+ CD4+ T cells. Thus, our data identify CCR4 as a therapeutic target in STAT6D419-mutant rrDLBCL.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».