STIP1 Knockout Mitigates Disease Progression in a Synucleinopathy Mouse Model: A Multimodal Behavioral and Neuroimaging Study
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Synucleinopathies, including Parkinson's disease (PD), are characterized by misfolded alpha‐synuclein (αSyn) accumulation, leading to neurodegeneration, motor dysfunction, and cognitive impairments. Normally, Hsp90 helps clear misfolded proteins, but under proteostatic stress, the chaperone network forms an epichaperome, stabilizing toxic aggregates and worsening disease progression. STIP1 (Stress‐Inducible Phosphoprotein 1), a key Hsp90 (Heat Shock Protein 90) co‐chaperone, facilitates αSyn aggregation and stabilizes the epichaperome, promoting neurotoxicity. This study investigates conditional STIP1 knockout (STIP1Fx/Cre+) effects on disease progression in an αSyn mouse model, using behavioral and neuroimaging assessments. By examining cognitive outcomes alongside neurodegeneration trajectories, this work aims to determine whether disrupting the epichaperome could serve as a viable strategy for disease modification. Methods M83 transgenic mice expressing human A53T αSyn were crossed with tamoxifen‐inducible CreER mice to generate STIP1Fx/Cre+ and STIP1Fx/Cre− littermates. At 11 weeks, mice received unilateral αSyn preformed fibrils (PFFs) injections into the right dorsal striatum to seed pathology. One week post‐surgery, mice were administered tamoxifen for five consecutive days to induce STIP1 knockout. Mice underwent touchscreen‐based cognitive assessments. Touchscreen experiments were reproduced at both at McGill and Western University. T1‐weighted magnetic resonance images (MRI; 100 μm 3 voxels, Bruker 7T) were acquired at ‐7 and 90 days post‐injection (dpi). Deformation‐based morphometry (DBM) was used to assess voxel‐wise volumetric changes longitudinally. Linear mixed‐effects models analyzed genotype by time interactions for behavioral and MRI data. Results STIP1Fx/Cre+ mice showed a significant genotype × day interaction (β = 1.94, p = 0.001) in touchscreen reversal, improving faster than STIP1Fx/Cre‐ mice (Figure 1). This suggests enhanced cognitive flexibility, replicated across sites (data shown from McGill site only). MRI DBM analysis revealed that STIP1Fx/Cre+ mice exhibited progressive volume increases in the thalamus, motor cortex, anterior olfactory nucleus (AON), and reticular nucleus, while STIP1Fx/Cre‐ mice showed progressive atrophy (Figure 2). This suggests STIP1 knockout may influence neurodegeneration trajectories in synucleinopathy progression. Conclusion This study provides evidence that STIP1 depletion alters disease progression, with Cre+ mice showing better behavioral outcomes and distinct neuroimaging trajectories. Larger samples and histological validation will further clarify STIP1's role and its potential as a therapeutic target for αSyn‐driven neurodegeneration.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».