Expression of epithelial-mesenchymal transition markers SNAI1 and ZEB1 results in transcriptional alterations that promote tumor progression and immune evasion in prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
O Câncer de Próstata (PCa) é o segundo tipo de câncer mais comum entre os homens. O curso da doença costuma ser positivo, mas uma parcela dos pacientes desenvolve a forma mais agressiva da doença, com uma taxa de recorrência que pode chegar a 30% dos pacientes tratados com prostatectomia radical. A irresponsividade a terapia de deprivação androgênica e a quimioterapia é uma causa significante de morbidade e mortalidade entre esses pacientes. Apesar da efetividade da imunoterapia em outros tipos tumorais, a resposta dessa abordagem em pacientes com a forma avançada do PCa foi aquém do esperado, com taxas de resposta de apenas 15%. Atualmente o mecanismo de evasão imune desse tipo tumoral ainda não é bem compreendido e não existem biomarcadores definitivos para estratificar pacientes que desenvolverão a forma agressiva da doença ou que responderão a imunoterapia. O PCa tem a capacidade de reativar um programa embriogênico chamado de Transição Epitélio-Mesenquimal (EMT), capaz de contribuir com o aumento da invasão, da migração, da resistência terapêutica e da metástase. Esse processo já foi previamente associado a evasão imune em outros tipos de tumores sólidos, mas no PCa a relação entre esses dois processos ainda não foi estudada. Nesse projeto nós investigamos o impacto da expressão do SNAI1 e do ZEB1, conhecidos marcadores de EMT, no perfil transcricional do PCa, em especial em genes e vias relacionados a resposta imune. Uma coorte de 51 pacientes de PCa submetidos a prostatectomia radical foi utilizada. As amostras do tumor fixadas em formalina e embebidas em parafina foram coletadas retrospectivamente. As regiões de interesse foram marcadas e cortes adjacentes foram enviados para o Ontario Institute of Cancer Research para extração de RNA e análise transcriptômica utilizando os painéis NanoString BC360, PanCancer Pathway, Immune profiling e Human V3 miRNA. As análises de expressão diferencial e enriquecimento de vias comparando os pacientes com maior expressão dos genes de interesse foi feita utilizando o painel Immune Profiling. A validação foi feita utilizando o painel PanCancer Pathway e uma coorte pública do TCGA. Os miRNAs enriquecidos e seus alvos foram investigados. A coorte do TCGA também foi utilizada para fazer a análise de citometria digital utilizando o algoritmo do CIBERSORT. O SNAI1 foi associado a um estadiamento patológico elevado e o ZEB1 a uma menor probabilidade de sobrevivência livre de recorrência. Ambos os marcadores foram associados a expressão de genes relacionados a uma maior agressividade como ETS1, COL3A1 e RUNX1, e a genes relacionados a evasão imune como CTLA4 e PD-L1. Complementarmente, vias pró-inflamatórias e pró-tumorigênicas se mostraram enriquecidas no grupo SNAI1 high. A análise utilizando o TCGA confirmou esses resultados. O grupo ZEB1 high se mostrou associados a um maior número de miRNA enriquecidos, dentre eles seis tem como alvo a própria via de EMT, o que sugere um mecanismo de feedback negativo eliciado pela expressão desse gene. Dados do TCGA ainda mostraram que ambos os genes estão associados a maior expressão de checkpoints imunológicos e a análise de citometria digital mostrou que a expressão de ambos os marcadores está associada a um enriquecimento de células quiescentes no microambiente tumoral. Além disso, a alta expressão de ZEB1 também se mostrou associada a uma depleção de células efetoras e a uma polarização M0-M2 de macrófagos associados ao tumor. Coletivamente esses dados sugerem que a EMT está associada não somente a uma maior agressividade do tumor, mas também a mecanismos de evasão imune, o que poderia explicar parcialmente a exclusão imunológica desse tumor e sugerir o uso desses genes como biomarcadores de resposta a imunoterapia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».