Expression of epithelial-mesenchymal transition markers SNAI1 and ZEB1 results in transcriptional alterations that promote tumor progression and immune evasion in prostate cancer
Bibliographic record
Abstract
O Câncer de Próstata (PCa) é o segundo tipo de câncer mais comum entre os homens. O curso da doença costuma ser positivo, mas uma parcela dos pacientes desenvolve a forma mais agressiva da doença, com uma taxa de recorrência que pode chegar a 30% dos pacientes tratados com prostatectomia radical. A irresponsividade a terapia de deprivação androgênica e a quimioterapia é uma causa significante de morbidade e mortalidade entre esses pacientes. Apesar da efetividade da imunoterapia em outros tipos tumorais, a resposta dessa abordagem em pacientes com a forma avançada do PCa foi aquém do esperado, com taxas de resposta de apenas 15%. Atualmente o mecanismo de evasão imune desse tipo tumoral ainda não é bem compreendido e não existem biomarcadores definitivos para estratificar pacientes que desenvolverão a forma agressiva da doença ou que responderão a imunoterapia. O PCa tem a capacidade de reativar um programa embriogênico chamado de Transição Epitélio-Mesenquimal (EMT), capaz de contribuir com o aumento da invasão, da migração, da resistência terapêutica e da metástase. Esse processo já foi previamente associado a evasão imune em outros tipos de tumores sólidos, mas no PCa a relação entre esses dois processos ainda não foi estudada. Nesse projeto nós investigamos o impacto da expressão do SNAI1 e do ZEB1, conhecidos marcadores de EMT, no perfil transcricional do PCa, em especial em genes e vias relacionados a resposta imune. Uma coorte de 51 pacientes de PCa submetidos a prostatectomia radical foi utilizada. As amostras do tumor fixadas em formalina e embebidas em parafina foram coletadas retrospectivamente. As regiões de interesse foram marcadas e cortes adjacentes foram enviados para o Ontario Institute of Cancer Research para extração de RNA e análise transcriptômica utilizando os painéis NanoString BC360, PanCancer Pathway, Immune profiling e Human V3 miRNA. As análises de expressão diferencial e enriquecimento de vias comparando os pacientes com maior expressão dos genes de interesse foi feita utilizando o painel Immune Profiling. A validação foi feita utilizando o painel PanCancer Pathway e uma coorte pública do TCGA. Os miRNAs enriquecidos e seus alvos foram investigados. A coorte do TCGA também foi utilizada para fazer a análise de citometria digital utilizando o algoritmo do CIBERSORT. O SNAI1 foi associado a um estadiamento patológico elevado e o ZEB1 a uma menor probabilidade de sobrevivência livre de recorrência. Ambos os marcadores foram associados a expressão de genes relacionados a uma maior agressividade como ETS1, COL3A1 e RUNX1, e a genes relacionados a evasão imune como CTLA4 e PD-L1. Complementarmente, vias pró-inflamatórias e pró-tumorigênicas se mostraram enriquecidas no grupo SNAI1 high. A análise utilizando o TCGA confirmou esses resultados. O grupo ZEB1 high se mostrou associados a um maior número de miRNA enriquecidos, dentre eles seis tem como alvo a própria via de EMT, o que sugere um mecanismo de feedback negativo eliciado pela expressão desse gene. Dados do TCGA ainda mostraram que ambos os genes estão associados a maior expressão de checkpoints imunológicos e a análise de citometria digital mostrou que a expressão de ambos os marcadores está associada a um enriquecimento de células quiescentes no microambiente tumoral. Além disso, a alta expressão de ZEB1 também se mostrou associada a uma depleção de células efetoras e a uma polarização M0-M2 de macrófagos associados ao tumor. Coletivamente esses dados sugerem que a EMT está associada não somente a uma maior agressividade do tumor, mas também a mecanismos de evasão imune, o que poderia explicar parcialmente a exclusão imunológica desse tumor e sugerir o uso desses genes como biomarcadores de resposta a imunoterapia.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.003 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".