Targeting the MYC Oncoprotein by Disrupting the MYC-PNUTS Interaction
Notice bibliographique
Résumé
Despite the knowledge that the MYC protein family is a potent driver of multiple oncogenic malignancies, no targeted therapy against MYC exists for patient care. One major obstacle for conventional drug development is that MYC is an intrinsically disordered protein, that only upon binding to protein partners adapts a conformation. One of the recently identified MYC protein interactors is the Protein Phosphatase 1 (PP1)/PP1 Nuclear Targeting Subunit (PNUTS) complex. Inhibition of PP1 leads to the hyperphosphorylation and degradation of MYC, thus making this complex a potential vulnerability of MYC-driven cancers. As protein phosphatases are promiscuous enzymes with multiple substrates, we placed our focus for developing a MYC-specific inhibitor on the interaction of MYC with the regulatory protein PNUTS. To this end we took two approaches: i) characterizing the MYC-PNUTS interaction structurally; and ii) demonstrating that disruption of this interaction is detrimental to tumour growth.First, we identify the MYC-PNUTS interaction. PNUTS interacts directly through the PNUTS amino-terminal domain (PAD) with the MYC homology Box 0 (MB0) of MYC. The latter is a highly conserved region, shown to be important for MYC oncogenic activity. We also demonstrate that mutation of key residues on either protein disrupts this interaction and leads to elevated phosphorylation of MYC in human cells. Leveraging the MYC-PNUTS structural information, we designed a proof-of-principle study, in which we show that overexpression of the PAD provokes disruption of the MYC-PNUTS complex in human cells. Moreover, we find that disruption of this complex affects MYC-driven transcriptional programs, and alters breast cancer cell proliferation, transformation, and xenograft growth. Taken together, the work presented in this thesis lays the groundwork for developing novel, targeted therapeutics against the to date deemed ‘undruggable’ MYC oncoprotein. Considering the omnipresence of MYC dysregulation in human cancers, these findings hold the promise of ultimately developing a MYC-PNUTS inhibitor and benefiting many cancer patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».