Defining the Pre-clinical state of Crohn's Disease as a Window into Pathogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Despite advances in understanding mechanisms underlying mucosal inflammation, we are still unable to identify the cause of inflammatory bowel disease (IBD). We aimed to identify the risk factors and develop multi-dimensional risk models defining the future risk of Crohn’s disease (CD) in a cohort of healthy at-risk individuals. Methods: As part of the global multicenter Crohn’s Colitis Canada Genetic Environmental Microbial (CCC-GEM) Project, more than 5000 healthy first-degree relatives (FDRs) of patients with CD were prospectively followed until CD development. Cox-proportional hazards models, conditional logistic regression models (for the nested case-control cohort) and random survival forest (RSF) models were used to assess the association of baseline variables with future risk of CD. Results: Increased intestinal permeability was associated with increased risk of CD (hazard ratio 3.03, 95% confidence interval 1.64-5.63, p=3.97x10-4, as defined by urinary fractional excretion of mannitol to lactulose ratio≥0.03 vs <0.03). Also, increased serum anti-microbial antibodies were associated with increased risk of CD development (adjusted odds ratio 6.5, 95% CI 3.4-12.7, p<0.001, 2-6 vs 0-1 positive antibodies); this association remained significant when adjusted for other CD-risk markers (i.e., gut barrier function, fecal calprotectin, C-reactive protein, and CD-polygenic risk score). Using 16s rRNA sequencing, a microbiome composition-based risk score that was developed using a RSF model showed a significant association with risk of CD (HR 2.34, 95% CI 1.04-5.27 p=0.039, 4th quartile vs 1st-3rd quartile) in the validation cohort. Lastly, a multidimensional integrative risk score (GEM-IRS) that combined demographic information, biomarkers of subclinical inflammation, gut barrier function, microbial composition and imputed microbial function was significantly associated with onset of CD (HR 2.67 per SD, 95% CI 2.06-3.53) in the validation cohorts; the association remained significant even in subgroups with minimal subclinical inflammation, normal barrier function, and in a subset of FDRs with more than 7 years before diagnosis. Conclusions: In a healthy at-risk population, we show evidence that impaired gut barrier function, increased anti-microbial immune response, altered microbial composition/functions are associated with increased risk of CD onset. Importantly, integrating these multi-dimensional risk factors enables early stratification of individuals’ future risk of developing CD among healthy FDRs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».