The Complicity of GABAergic Neurotransmission in Ictogenesis during Acute Hyperexcitabilty
Notice bibliographique
Résumé
The observations of GABAergic interneurons leading the transition into seizure events is antithetical to the current framework that seizures (“ictogenesis”) manifest from excessive excitation in the brain. This study utilized optogenetic tools to investigate the paradoxical role of interneurons in mediating ictogenesis in the in vitro cortical 4-AP seizure model. It was discovered that the brief activation of GABAergic interneurons can reliably initiate ictal events in an all-or-none fashion. It was discovered that GABA-initiated ictal events were dependent on bicarbonate, likely for efflux via GABAA receptors to mediate synaptic depolarization. It was also discovered that there are multiple mechanisms to ictogenesis, co-existing at different orders of preference, in the same brain tissue. A secondary pathway to ictogenesis was dependent on K-Cl Co-transporter 2 (KCC2) activity, likely for its role in extracellular potassium accumulation which can non-synaptically depolarize surrounding neurons. Accordingly, the partial downregulation of KCC2 and carbonic anhydrase (to reduce bicarbonate regeneration) reliably thwarted ictogenesis, and most remarkably, completely restored normal activity in the in vitro 4-AP seizure model. Collectively, these findings suggest that ictogenesis can manifest from the pathologically heightened activity of GABAergic interneurons because they activate downstream GABAA receptors in parallel and cause excessive ion fluxes that result in EGABA breakdown (loss of GABA-mediated hyperpolarization) on the post-synaptic neuron. During EGABA breakdown, the subsequent activation of GABAA receptors can mediate depolarization, synaptically and non-synaptically, via downstream carbonic anhydrase and KCC2 activity. This effectively converts intrinsic feedback inhibition circuits into feedforward excitation circuits, facilitating ictogenesis. In summary, the findings in this thesis demonstrate that GABAergic interneurons are complicit in mediating ictogenesis during acute hyperexcitable conditions, such as some cases of drug-induced seizures.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».