Hijacking Cancer Signaling: First-in-class JPRK-targeting Ligands for Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Described herein is a drug screening project focused on an oncoprotein beginning with in silico fragment screening against an un-drugged target and concluding with a collaboration to evaluate single digit nanomolar potent and >500-fold selective drug candidates in patient derived xenografts. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma is a rare un-treated liver cancer driven by a fusion kinase known as JPRK, a mutant of protein kinase A (PKA). Targeting this fusion kinase selectively is challenging due to the structural similarity of the catalytic domain to other kinases, most significantly, PKA, whose function regulates cardiac activity. In silico screening of the predicted binding of 10,000 fragments to an allosteric site on JPRK was used to advance 51 fragments for in vitro for potency and selectivity and led to a hit compound. A subsequent Structure Activity Relationship (SAR) guided by biophysical assays led to an 8 nM KD inhibitor with > 500-fold selectivity against PKA. Compounds were also developed which selectively kill oncogenic liver cells which bear the JPRK mutation over the same cell line without this mutation. Crystallography and NMR provided atomic-level resolution of how the ligand was binding in a unique allosteric site, leading to allosteric signal transmission through the protein, and the subsequent change in protein-conformation. Furthermore, alongside this change in conformation, key protein-protein interactions with onco-proteins, such asSTAT5B and HDAC6, were perturbed. Target engagement studies confirmed that the compounds were not only altering the protein-protein interaction with HDAC6, but also hampering its phosphorylation. To further probe how the compounds selectively trigger cell death, global proteomics were performed studies to examine the effects of the ligands, and phosphorylation events on key protein-protein interactions. The JPRK-specific drugs downregulated proteins involved in metabolism and the Warburg effect while upregulating critical epigenetic apoptosis drivers leading to cancer cell death. These compounds will be advanced for mouse safety, pharmacokinetics, and patient derived xenograft studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».