Structural and functional studies of the Polo like kinase Sak/Plk4
Notice bibliographique
Résumé
The four mammalian Polo like kinases (Plks), Plk1, Plk2, Plk3, and Plk4, are regulators of cell cycle progression. Plks are distinguished by the presence of an N-terminal Ser/Thr kinase domain and one or two conserved C-terminal polo box motifs. Plk4 (also known as Sak), the most distant family member, possesses one polo box motif whereas Plk1, Plk2, and Plk3 possess two. Sak plays essential roles in cell cycle regulation, namely in centriole duplication and late mitotic progression. Unlike Plk1, Plk2, and Plk3, the phosphorylation substrates of Sak are not known. Consequently, the question of how Sak regulates centriole duplication and late mitotic progression remains to be determined. The tandem polo boxes of Plk1 mediate Plk1 subcellular localization and autoinhibits its kinase domain. It is not known if the single polo box of Sak regulates kinase catalytic function or mediates localization. I have determined the x-ray crystal structure of the Sak polo box and shown that it constitutes an autonomously folding domain, which we termed the polo domain. As observed by others for Plk1, the Sak polo domain is sufficient for Sak subcellular localization to centrosomes and the cleavage furrow. I also find that the Sak polo domain does not regulate the catalytic activity of the adjacent kinase domain in the manner observed for Plk1. I have identified a novel domain present in Sak, and not in Plk1, Plk2, Plk3, or any other known protein, which I have termed the kinase interacting module (KIM). The KIM domain can mediate Sak subcellular localization to mitotic structures, can interact with the adjacent kinase domain, but does not affect catalytic efficiency in vitro. Finally, I have characterized the target phosphorylation consensus of the Sak catalytic domain to be Æ -- [Ile/Leu/Val] --Ser/Thr- phis;- phis;-x-Æ/Pro (where residues in brackets are selected against, phis; denotes a hydrophobic residue, and Æ denotes a charged residue dependent on the context of the surrounding sequence). I posit that this consensus will help in the identification of in vivo Sak substrates, which will in turn be key to understanding how Sak mediates centriole duplication and exit from mitosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».