Implications of Degeneracy and Pleiotropy for Homeostatic Regulation of Neuronal Properties
Notice bibliographique
Résumé
Neuronal excitability is homeostatically regulated through coordinated adjustments of diverse ion channels. This is possible because the basis for excitability is degenerate—equivalent excitability can be achieved via different ion channels. But one must also consider that ion channels are pleiotropic, meaning that they affect multiple properties. Then how does a neuron co-regulate multiple (degenerate) properties by adjusting pleiotropic channels? The overarching goal of this thesis is to study the implications of pleiotropy and degeneracy for homeostatic regulation of neuronal properties. Using simulations, I showed that successful homeostatic regulation requires that the number of adjustable ion channels (nin) must exceed the number of regulated properties (nout). Those results reveal that homeostatic regulation can fail from having to regulate multiple properties concurrently, which is more challenging than regulating them separately. In collaboration with experimentalists, I conducted simulations to demonstrate that nociceptor excitability is degenerate on the basis of different subtypes of voltage-gated sodium channels (NaVs). This has critical implications for the efficacy of subtype-selective NaV inhibitors: Given that one subtype can compensate for another, the therapeutic effects of blocking NaV1.7 can be offset by compensatory changes in other NaVs (i.e. subversive compensation). I reviewed preclinical and clinical literature on NaV1.7-selective inhibitors to see whether there was evidence for subversive compensation, a possible explanation for why preclinical success did not translate into clinical success. I found that nearly all preclinical studies were single dosing, and would not have observed the effects of subversive compensation. Overall, this thesis shows that degeneracy is an important consideration when trying to understand homeostatic regulation of neuronal excitability under normal and pathological conditions. Indeed, degeneracy predicts that subtype-selective ion channel inhibitors might be particularly prone to having their therapeutic effects subverted by homeostatic regulation of other, non-targeted channels, which is obviously an important yet underappreciated factor in choosing drug targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,001 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».