Regulation of p27(KIP1) by the PI3K/PKB pathway and its role in cell cycle progression in human cancer
Notice bibliographique
Résumé
TGF-beta induces G1 phase cell cycle arrest in normal epithelial cells. Most tumor cells are resistant to TGF-beta, which is associated with Ras activation. The role played by a Ras effector, the PI3K/PKB pathway, in the cell cycle was investigated in this thesis. The cdk inhibitor p27KIP1 binds to and inhibits cyclin E-cdk2 in response to TGF-beta. This response is defective in TGF-beta resistant cells. We showed increased PKB activation and cytoplasmic mislocalization of p27 in TGF-beta resistant lines. Transfection of constitutively active PKB conferred TGF-beta resistance. PKB phosphorylates p27 on threonine 157 (T157) and impairs its nuclear import. PI3K/PKB inhibition abolished p27T157 phosphorylation and restored TGF-beta-induced cyclin E-cdk2 inhibition by p27 and G1 arrest. Cytoplasmic p27 mislocalization was associated with PKB activation and with poor patient prognosis in 40% of primary breast cancers. This study has brought to light a novel mechanism whereby PKB impairs p27 function during oncogenesis. In summary, constitutive PKB-dependent phosphorylation of p27 leads to cytoplasmic mislocalization of p27, whereas the assembly function of p27 toward cyclin D1-cdk4 is activated through both PKB-dependent and PKB-independent sequential changes in p27 phosphorylation. PKB over-activation leads to p27 sequestration in cytoplasm or in cyclin D-cdk complexes and may contribute to loss of the cyclin E-cdk2 inhibitory function of p27 and TGF-beta resistance.p27KIP1 also acts as an assembly factor for cyclin D-cdk4 or cdk6 in a mitogen-dependent manner. We showed that following growth factor stimulation, PKB activation precedes cyclin D1-cdk4-p27KIP1 assembly in early G1. Inhibition of the PI3K/PKB pathway resulted in loss of cyclin D1 from p27 complexes and a shift of p27 into cyclin E-cdk2. PKB-dependent p27 phosphorylation increased the ability of p27 to assemble cyclin D1-cdk4. Cyclin D1-bound p27 is discretely phosphorylated at multisites including N-terminal S10 and C-terminal S178/T187 and T198, differing significantly from cdk2-bound p27.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».