Investigating the Mechanisms and Kinetics of Circulating Tumour DNA Release to Improve its Clinical Utility
Notice bibliographique
Résumé
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a heterogeneous disease with distinct subtypes, molecular features and clinical behaviours. Significant advances to better define this heterogeneity have revealed new targets and attempted to stratify patients into clinically meaningful groups. Human papillomavirus (HPV)-positive HNSCC has been recognized as a distinct etiology with significantly better treatment response and overall survival compared to HPV-negative HNSCC. However, despite the improved prognosis of these patients, current therapies result in significant toxicities, and subtype-specific treatments are still lacking. Thus, there remains an urgent need for additional biomarkers of therapeutic sensitivity to better risk stratify these patients and enable personalized treatment regimens. Circulating tumour DNA (ctDNA) has sparked tremendous interest in the last decade as a non-invasive method to monitor dynamic changes in treatment response. However, the mechanisms that dictate ctDNA release kinetics have not been thoroughly investigated, hampering the interpretation of such ctDNA kinetic patterns. To address this gap, I first evaluated the biological underpinnings that dictate ctDNA release using preclinical models of HNSCC. To evaluate the generalizability of my findings, I simultaneously evaluated ctDNA release from other cell types including mesenchymal cells and lung adenocarcinoma. Through detailed mechanistic studies, I uncovered a complex interplay between apoptosis, necrosis and senescence in determining ctDNA release kinetics, where treatment type and timing from treatment exposure were key factors influencing release. I next investigated the longitudinal kinetics of ctDNA release in 70 HNSCC patients treated with definitive radiotherapy or chemoradiotherapy. Three patterns of ctDNA kinetics were observed, with HNSCC patients exhibiting frequent on-treatment spikes, with a strong dependence on treatment type. Lastly, utilizing the knowledge gained in regard to the underlying biology and longitudinal profiles of ctDNA release, I identified a cohort of 235 HPV-positive oropharyngeal carcinoma patients and discussed the next steps in evaluating the relationship between ctDNA kinetic changes and clinical response. These studies provide novel insights into the biological mechanisms and dynamic changes of treatment-induced ctDNA release. Overall, these findings highlight the potential clinical utility of dynamic ctDNA monitoring to facilitate biomarker-driven adaptive therapy, with the intent to maximize disease control and minimize current treatment related-morbidities.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».