Chemical genomics in yeast: linking biologically active compounds to their intracellular targets
Notice bibliographique
Résumé
Target specific chemical inhibitors are highly valuable as both research tools and therapeutic leads, but it is often difficult to identify their mechanism of action or cellular target. Here I have studied genome-wide chemical-genetic interaction profiles in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae, by testing the complete set of viable deletion mutants for hypersensitivity to inhibitory compounds. Integration of chemical-genetic and genetic interaction data reveals information about the mode of action of bioactive compounds. First, in a series of proof-of-concept experiments I showed that because a loss-of-function mutation in a gene encoding the target of an inhibitory compound models the primary effect of the compound, crossing such a mutation into the set of viable mutants and scoring the resultant double mutants for reduced fitness generates a genetic interaction profile for the target gene resembling the chemical-genetic interaction profile of its inhibitory compound. Therefore, clustering the compound-specific profiles with a compendium of large-scale genetic interaction profiles enables the identification of target pathways or proteins and thus provides a powerful means for inferring mechanism of action. In the second phase of this project, I expanded our matrix of chemical-genetic interactions by profiling 85 diverse compounds and natural product extracts, including a number of human therapeutics, using parallel fitness tests and a microarray-based readout. Hierarchical clustering of the dataset associates compounds of similar mode of action and reveals insight into the cellular pathways affected by the compounds. In particular, my analysis establishes a cell membrane target for papuamide B, a high molecular weight cyclic lipopeptide with potent anti-fungal and anti-HIV activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».