Clinical, Molecular, and Management Perspectives on Replication Repair Deficiency Syndromes
Notice bibliographique
Résumé
Faithful replication of the human genome is essential for maintaining genomic stability, a process upheld by DNA polymerase and the mismatch (MMR) system. Defects in these mechanisms lead to replication repair deficiency (RRD), a major driver of hypermutant cancers in humans. These malignancies exhibit distinct genomic characteristics, are often resistant to conventional chemotherapies, yet demonstrate susceptibility to immune-based therapies. Constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD) is an aggressive pediatric cancer predisposition syndrome caused by biallelic pathogenic variants in the MMR genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Patients with CMMRD are susceptible to multisystem cancers, primarily brain, gastrointestinal and hematopoietic malignancies, alongside diverse non-malignant manifestations that resemble other genetic disorders such as neurofibromatosis type 1. A majority of patients succumb to malignant brain tumors prior to reaching young adulthood. Despite its severity, CMMRD remains underrecognized and current knowledge on it is largely derived from small cohort studies and literature reviews. The absence of a well-defined clinical phenotype, comprehensive spectrum and genomic profile of CMMRD cancers, genotype-phenotype correlations, and evidence-based management strategies contributes to diagnostic delays and poor outcomes. This thesis aims to address these gaps by providing the most comprehensive analysis of the clinical and biological landscape of CMMRD to date, leveraging data from the International Replication Repair Deficiency Consortium (IRRDC) and its global collaborators. Chapter 1 highlights significant findings on replication repair deficiency, diagnostic and management strategies, current challenges as well as recent and emerging approaches. Chapter 2 presents the largest international cohort of CMMRD patients, defining key clinical and biological pathognomonic features, characterizing the mutational landscape of CMMRD-driven cancers, uncovering novel genotype-phenotype associations, and its implication for current management strategies. Chapter 3 systematically evaluates the effectiveness of surveillance guidelines on early detection of malignancies and low-grade tumors, and its impact on overall survival in CMMRD patients. This provides critical evidence to optimize future surveillance strategies for these patients. Chapter 4 focuses on the significance of this work, potential limitations, and future directions. Collectively, this doctoral thesis advances understanding of CMMRD pathophysiology, the mutagenic processes underlying these cancers, and lays the foundation for precision-guided approaches in diagnosis, surveillance and treatment of affected individuals.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».