Mechanisms Underlying the Modulation of Hepatic Lipid and Lipoprotein Metabolism in Insulin Resistant States: Examining the Contribution of the Gut and Adipose Tissue
Notice bibliographique
Résumé
Dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) are complications of insulin resistant states and are primarily caused by alterations in hepatic very low density lipoprotein (VLDL) production. Recent research has implicated a gut-liver-adipose tissue axis involving bile acids and the gut microbiota, as well as adipose tissue secreted hormones and miRNAs in the modulation of hepatic lipid and lipoprotein homeostasis. Bile acid signalling through the Takeda G protein coupled receptor 5 (TGR5) and the gut microbiota have been shown to alter intestinal glucagon-like peptide 1 (GLP-1) production, which has independently been shown to modulate hepatic lipoprotein metabolism. Additionally, adipose tissue expression of neuregulin 4 (Nrg4) has been shown to be altered following BAT activation, and miR-130b has been shown to be altered in obesity. Both Nrg4 and miR-130b been shown to independently modulate hepatic lipoprotein secretion. Therefore, I hypothesize that TGR5 signalling and the gut microbiota exert modulatory effects which may reduce hepatic excursion of VLDL through a GLP1 receptor (GLP-1R) dependent pathway. Further, I propose that alterations in Nrg4 expression observed following BAT activation, and alterations in miR-130b expression in obesity independently modulate hepatic lipid homeostasis. To investigate bile acid mediated regulation of hepatic lipoprotein metabolism, we developed a novel TGR5 knockout (KO) hamster model and characterized the model in normal and insulin resistant states. Subsequently employing both TGR5 KO and GLP-1R KO hamsters, we demonstrated that bile acids can acutely decrease hepatic VLDL secretion, an effect that was dependent on vagal GLP-1R signalling. To assess the involvement of the gut microbiota, we performed antibiotic induced microbiota depletion (AIMD) in hamsters and observed perturbations in hepatic lipid storage and secretion. We next examined the effects of Nrg4 and miR-130b in isolated hepatocytes and in animal models. Both Nrg4 administration and miR-130b overexpression were associated with increased hepatic VLDL secretion. Taken together, data presented in this thesis demonstrates the importance of gut and adipose tissue signalling in the modulation of hepatic lipid accumulation and VLDL production. Modulating these pathways in vivo may be a potential therapeutic approach to correct the dyslipidemia and NAFLD commonly associated with the metabolic syndrome.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».