The Multifaceted Roles of Fragile X Mental Retardation Protein in Developmental Plasticity at a Central Synapse
Notice bibliographique
Résumé
During their critical period of sensory development, postsynaptic glutamatergic receptors, namely AMPA receptors (AMPARs) and NMDA receptors (NMDARs), undergo rapid remodeling in abundance and composition to enable fast neurotransmission. Dysregulation of this process can lead to neurodevelopmental disorders such as Fragile X Syndrome (FXS) which shares several mental retardation-associated features of Autism Spectrum Disorders (ASD). This is caused by a loss of Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP), a critical translational repressor at the synapse recently implicated in ion channel modulation. To investigate the roles of FMRP in synaptic remodeling of glutamatergic receptors, I have established developmental profiles at the calyx of Held-MNTB synapse in the auditory brainstem by measuring whole-cell electrophysiological synaptic responses from pre-ear canal opening (post-natal day 6-9) and after-hearing onset (post-natal day 16-19) synapses in wild-type and the FMR1-/- mouse model of human FXS. My results indicate the loss of FMRP causes early maturation of AMPARs by accelerating the developmental switch from the slower-gating GluA1-dominant to faster-gating GluA4-dominant subunit composition of AMPARs, consistent with the canonical role of FMRP as an mRNA translational repressor. In contrast, developmental downregulation of NMDARs is not only stunted in FMR1-/- synapses, but also resistant to activity-dependent downregulation. This defect can be acutely rescued by intracellular delivery of the protein binding N-terminus fragment of FMRP during whole-cell patch clamp recordings, suggesting FMRPN-terminal is sufficient for mediating activity-dependent plasticity of NMDARs. Importantly, pulldown of the NMDAR subunit GluN1 and mGluR5 by FMRP in co-immunoprecipitation experiments provides evidence of FMRP binding to mGluR5-NMDAR complexes. This raises the possibility that a protein-protein interaction involving FMRP is engaged in the developmental downregulation of NMDARs. Based on these novel findings, I propose a model whereby activity induced increases in intracellular calcium triggers a two-pronged biochemical cascade through which FMRP differentially regulates two glutamatergic receptors within the same cell type. Altogether, FMRP functions as a canonical translational repressor to regulate AMPAR subunit expression, as well as as a non-canonical signaling molecule to mediate activity-dependent downregulation of NMDARs. These deficits in developmental synaptic remodeling provide mechanistic insights into the sensory hypersensitivity and cognitive impairments in FXS and ASD.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».