Developing AAV Gene Therapy Tools for Neurodevelopmental Epileptic Encephalopathies
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in voltage-gated sodium channel genes give rise to a number of neurodevelopmental and epileptic disorders, including Dravet syndrome and a range of diseases encompassed under the umbrella term developmental epileptic encephalopathy type 52 (DEE52). Pharmacological approaches to mitigate the epileptic phenotype of these disorders have met with limited success, and no small molecule drugs are available that address the development-associated behavioral and cognitive impairments. AAV gene therapy is a promising approach which could holistically mitigate the disease manifestations by correcting the underlying genetic defect. However, there are several drawbacks that currently restrict their usage. AAVs exhibit limited DNA packaging capacities, low innate abilities to selectivity transduce different subtypes of neurons, and may trigger an inflammatory response to the vector components and/or the transgene product. The work described in this thesis aimed to investigate these issues and also to test candidate AAV therapies for Dravet syndrome and DEE52. We show the first proof of concept of a gene replacement approach in DEE52 model using AAVs encoding Scn1b. We also characterize several novel GABAergic gene regulatory elements, which are operative in multiple brain regions in numerous GABA neuron types and represent substantial advancements over the current state-of-the-art GABA promoters. One of these promoters, composed of putative TFBSs from GABAergic genes, was used to test the effects of targeted transgenic expression of NaVβ1 alone or in tandem with the prokaryotic sodium channel NaChBac in GABA neurons in Dravet syndrome mice. Finally, we show that the immunological consequences of expressing Cas9, a prokaryotic protein used to edit genes, may be substantially mitigated when AAV-Cas9s are injected into the neonatal brain compared to the adult brain. Altogether, the findings gleaned from these studies have implications for the development and advancement of AAV gene therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».