Understanding obstacles to retroviral mediated gene therapy of globin disorders: Implications for design of therapeutic expression cassettes and retrovirus vectors
Notice bibliographique
Résumé
To achieve successful retroviral-mediated gene therapy of globin disorders, the transduced β-globin gene must consistently express at therapeutic levels. The Locus Control Region (LCR) controls expression of the human β-like globin gene cluster. In this thesis, transgenic mouse experiments show that full activity from human LCR/β-globin transgenes requires 5′ HS1, the distal β-globin promoter and 3′ enhancer sequences. In vitro DNaseI footprinting experiments identify multiple factors bound to 5′HS1 and the distal promoter. Based on these data a modified LCR holocomplex model is proposed where factors mediate an architectural DNA loop between 5′HS1 and the distal β-globin promoter. A second obstacle to globin gene therapy is that MSCV and HIV-1 vectors dominantly silence linked LCR/β-globin transgenes in transgenic mice. Silencing of reporter genes by retroviral sequences in transgenic Drosophila and de novo methylase null embryonic stem (ES) cells demonstrate that silencing of C-type retroviruses occurs via a conserved mechanism that is not dependent on DNA methylation. A model is proposed where the silenced state is initiated by the formation of closed chromatin on vector sequences and maintained by methylation during differentiation. These findings identify β-globin gene expression cassettes that express to full levels for use in gene therapy and strongly suggest that vector silencing can be overcome by inhibiting the spread of repressive chromatin from the vector to the therapeutic gene.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,004 | 0,005 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,006 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».