Exploring Phosphorylation-independent Pathway of STAT5 Activation for Development of Small Molecule Inhibitors of STAT5
Notice bibliographique
Résumé
STAT5B is critical in the molecular pathogenesis of multiple blood cancers. The activation of STAT5B involves cytokine stimulation of a cell surface receptor. The intracellular receptor tail recruits a tyrosine kinase, which phosphorylates a tyrosine residue that is C-terminal to the SH2 domain of STAT5B followed by dimerization of STAT5B, and subsequent translocation to the nucleus to regulate gene expression. Currently, several therapeutic strategies are designed around inhibiting STAT5B phosphorylation, thereby preventing dimerization and downstream activation. However, recent studies have suggested a phosphorylation-independent mode of dimerization for STATs. Here we have examined the paradigm of phosphorylation-independent STAT5B dimerization. These studies suggest that in-vitro STAT5B dimerization is cysteine-mediated. We examined phosphorylation-dependent dimerization of STAT5B and utilized this to develop biophysical assays for screening differences in inhibitor binding. Finally, we examined the structural changes in the most frequently occurring disease-causing missense mutation, STAT5BN642H, which promotes phosphatase resistance and therefore enhances dimer lifetime.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».