Signaling Mechanism and Pharmacological Manipulation of Bcl-2 Family Proteins in Apoptosis
Notice bibliographique
Résumé
Programmed cell death (apoptosis) dysregulation can drive disease pathologies in humans. Too much cell death is an unmet issue in neurodegenerative disease, is associated with decreases in tissue engraftment success, and is a hurdle in biotechnology applications. Conversely, too little cell death is partly associated with the formation of cancer and resistance to chemotherapy treatments. In a single cell, Bcl-2 family proteins orchestrate the life-or-death decision by complex interactions at the mitochondrial outer membrane. Anti-apoptotic proteins like BCL-XL can sequester activator proteins (BID), and pore-forming proteins (BAX and BAK) to keep the cell from undergoing apoptosis. Sensitizer proteins such as BAD, can bind to anti-apoptotic proteins leading to the activation of pore-forming proteins by free activator proteins. When a BAX/BAK pore is formed on the outer membrane of the mitochondria, the cell is committed to apoptosis with no return. Pro-apoptotic factors released from the mitochondrial intermembrane space trigger an apoptotic cascade. Here, I aid in the discovery of a novel inhibition mechanism at the mitochondria where homodimerized BCL-X¬L¬ can also act as the scaffold for a “trigger like” activation of a pro-apoptotic signal. Although Bcl-2 family proteins have been studied for about 40 years, we are still observing novel mechanisms, understanding the function of structural domains, and developing small molecules as future therapies. The first success in clinic to target Bcl-2 family proteins is the anti-apoptotic protein inhibitor, Venetoclax, used to treat chronic lymphocytic leukemia. The purpose of Venetoclax is to repress inhibitory proteins to cause activation of apoptosis in cancer. However, little is known about inhibiting cell death to treat disease. BAX and BAK form pores that commit the cell to death, and by blocking pore formation we can keep cells alive for longer, allowing stressed cells time to recover. Here, I aid in the development of small-molecule BAX/BAK inhibitors to save cells from an apoptotic stimulus. I found that pyrimidine or quinazoline based, FDA-approved kinase inhibitors have low-micromolar affinities for BAX and BAK. With aid from synthetic chemists, I was able to predict chemical changes that removed kinase binding while maintaining the propensity to inhibit BAX and BAK.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».