Identification of a novel anti-inflammatory compound that acts via the Nrf2 pathway
Notice bibliographique
Résumé
Excessive inflammation contributes to tissue injury in numerous acute illnesses including acute respiratory distress syndrome (ARDS) and ischemia-reperfusion after trauma. Although ARDS is commonly initiated by infection with a viral or bacterial pathogen, treatment with antiviral drugs or antibiotics is often insufficient to improve mortality. This has been attributed to excessive endothelial and innate immune cell activation during infection, resulting in excessive recruitment of leukocytes, overproduction of pro-inflammatory cytokines and the development of lung and systemic endothelial leakage and multi-organ dysfunction. This suggests that treating these patients with compounds that moderate the aberrant host response could improve outcomes. It has previously been shown that the human influenza virus can productively infect larval zebrafish, resulting in edema and death. We performed a phenotypic screen of chemical libraries using flu-infected zebrafish and identified a promising compound, Aeroplysinin-1 (Ap). Ap was able to reduce edema and improve survival of influenza-infected zebrafish; it also improved oxygen saturation in mice infected with a lethal dose of influenza. Ap had no antiviral activity, suggesting it acts to improve the host response. Ap was also evaluated in mouse models of bacterial pneumonia and endotoxin-induced lung injury, where it improved oxygen saturation. It also reduced liver damage in a model of ischemia-reperfusion-induced liver injury. In vitro work indicated that Ap reduces endothelial and leukocyte activation. Pathway analysis revealed induction of the Nrf2 antioxidant pathway by Ap. We confirmed that Ap rapidly induced the loss of Keap1, the natural repressor of Nrf2, which increases Nrf2 levels and Nrf2 antioxidant and anti-inflammatory target genes such as HO-1. Knockdown of Keap1 and Nrf2 by siRNA greatly reduced the effects of the drug. Ap was unable to improve oxygen saturation in Nrf2 KO mice and had no effect in leukocytes isolated from Nrf2 KO mice. We created and screened novel derivates of Ap and identified Aeroplysinin-9 (Ap9) a functional derivative of Ap, able to induce the Nrf2 pathway, improve oxygen saturation during bacterial pneumonia, and reduce injury during ischemia reperfusion injury. This compound or its derivatives may be useful for the treatment of a broad range of inflammatory conditions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».