DMG-26. Uncovering the molecular basis for distinct disease characteristics between subtypes of pediatric high-grade diffuse gliomas
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pediatric-type high-grade diffuse gliomas (pHGGs) are aggressive brain cancers that lack effective treatments and portend a poor prognosis. Many of these cancers are driven by mutations in histone H3-encoding genes, affecting either lysine at position 27 (K27) or glycine at position 34 (G34). Interestingly, specific combinations of genetic lesions are associated with distinct disease characteristics, including localization in the brain, age of onset, and disease aggressiveness. It is critical to uncover the molecular basis for these distinctions, as they could point to tumor subtype-specific treatments. Towards this goal, we developed several knock-in mouse models that carry genetic lesions corresponding to those seen in patients. Crucially, these lesions were engineered in the endogenous genes, and targeted to specific cell types in the brain. Thus, our models replicate key disease features, including physiological levels of oncogene expression, spontaneous tumor development, and cancer progression within an intact micro-environment. For example, we have generated models for two main subtypes of diffuse midline gliomas that both carry H3-K27M and ACVR1 mutations, but differ by mutually exclusive lesions in TP53 or PIK3CA. The resulting mice show distinct phenotypes and survival. Notably, we observed a strong synergy between the H3-K27M, ACVR1, and PIK3CA mutations, such that each individual mutation substantially increases the severity of the disease driven by the two other lesions. Finally, using functional genomic screens in human pHGG cells, we surprisingly observed that some tumors are sensitive to the loss of genes whose inactivation is predicted to have an opposite oncogenic effect in other pHGGs . Overall, our results contribute to identify critical distinctions between pHGG types, and could inform the development of patient-specific treatments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».