MDB-31. The eEF2 kinase supports MYC-driven medulloblastoma metabolic adaptation to nutrient deprivation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Group 3 affiliation and MYC genetic amplification determine poor prognosis and high morbidity in children with medulloblastoma (MB). MYC-driven transformation increases metabolic demand, making MYC-overexpressing MB cells more susceptible to death during nutrient deprivation (ND). Previously, we found that eukaryotic Elongation Factor Kinase 2 (eEF2K), a regulator of mRNA translation elongation, is overexpressed in MYC-driven MB and aids tumor survival under acute ND. Proteomic analysis of eEF2K knockout (KO) MB cells revealed alterations in oxidative phosphorylation (OXPHOS) and fatty acid oxidation (FAO) pathways. We hypothesized that eEF2K supports acute stress adaptation in MB by promoting OXPHOS through enhanced FAO in MB. We used MYC-amplified MB cell line D425 to generate the following series: eEF2K wildtype (WT), knockout (KO), WT eEF2K rescue and K170M (kinase dead) rescue. The effects of eEF2K inactivation on oxygen consumption, metabolic fluxes, and nutrient energy dependency were studied utilizing Seahorse and other technologies. Cell viability was assessed by Incucyte following ND of multiple nutrients and treatments with FAO pathway inhibitors (e.g. Etomoxir). NADPH/NADP+ ratios were assessed by colorimetric assays. MB cells with active eEF2K displayed increased stability of mitochondrial membrane potential, and have a higher capacity to undergo glycolysis. NADPH/NADP+ ratios were significantly decreased upon eEF2K KO, indicating that eEF2K supports NADPH oxidation homeostasis. Additionally, eEF2K expressing cells were resistant to glutamine and aspartate deprivation but sensitive to FAO inhibition, the latter of which resulted in reduced oxygen consumption and impaired proliferation. We conclude that the mRNA translation elongation regulator eEF2K is essential for effective mitochondrial respiration through FAO in MYC-overexpressing MB, potentially serving as an adaptive mechanism for cells to manage acute metabolic stress. As eEF2K activity appears critical under metabolic stress conditions, the combination of eEF2K inhibition with specific metabolic inhibitors may represent a potential therapeutic approach for MYC-driven MB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».