Development and Applications of Mitochondria-Penetrating Peptide Conjugates in Glioblastoma Multiforme
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma multiforme (GBM) is an aggressive and treatment-refractory brain tumour characterized by high recurrence rates and poor patient outcomes. A major contributor to therapeutic resistance is the DNA repair protein O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), which counters the effects of the frontline alkylating agent temozolomide (Tmz). Mitochondria have emerged as key regulators of cancer cell survival, metabolic plasticity, and drug resistance – positioning them as an underexplored but promising therapeutic target. This thesis investigates the potential of mitochondria-penetrating peptide (MPP) conjugates to deliver DNA-damaging agents directly to mitochondria and overcome resistance in GBM. The first aim was to develop and characterize a mitochondria-targeted Tmz probe (mtTmz) and evaluate its ability to circumvent MGMT-mediated resistance. mtTmz exhibited enhanced cytotoxicity in GBM models, and mechanistic studies indicated that MGMT neither localized to mitochondria nor was upregulated in response to mtTmz-induced mtDNA damage. The second aim focused on engineering a mitochondria-targeted MGMT protein (mitoMGMT) to probe its role in mtDNA repair. Although successful mitochondrial localization was achieved, mitoMGMT failed to rescue cells from mtTmz cytotoxicity, suggesting the damage was irreparable. The third aim involved designing a radiolabeled MPP probe incorporating a diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) chelator labeled with 111In. Initial in vivo imaging following intravenous injection showed rapid accumulation in the liver and kidneys with no blood-brain barrier (BBB) penetration, highlighting the limitations of systemic delivery. Subsequently, convection-enhanced delivery (CED) was employed and successfully achieved localized delivery and retention of the MPP probe in orthotopic GBM tumours, supporting the potential for therapeutic applications of MPP constructs via direct intracranial administration. Together, these studies demonstrate the promise of targeting mitochondrial vulnerabilities to circumvent resistance in GBM. By bypassing nuclear DNA repair mechanisms, MPP-drug conjugates offer a novel approach for delivering cytotoxic agents to resistant tumour cells. This work lays a foundation for the continued development of mitochondria-directed therapies in GBM and potentially other hard-to-treat cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».