Chimeric CD3ζ chains containing CD28 signalling motifs enhance antigen-specific IL-2 production and expansion of human TCR-engineered T cells <i>in vitro</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Gene-engineered T-cell products have been developed for immunotherapy to treat cancers, with great success observed in haematological malignancies but limited efficacy in treating solid cancers. TCR-engineered T cells utilize transferred TCRs targeting tumour-associated and cancer-specific peptides presented by MHC molecules. The CD3ζ chains are part of the TCR-CD3 complex expressed by T cells and mediate signal transduction when the TCR binds to MHC-presented peptides. In this study, we explored whether co-stimulation domains, that were effective in improving the function of T cells engineered with chimeric antigen receptors (CARs), can be exploited to improve the functionality of TCR-engineered T cells. We inserted the signalling domains of CD28 or 4–1BB at the membrane proximal or the membrane distal position of the intracellular tail of CD3ζ and engineered human T cells to express a specific TCR in combination with either modified CD3ζ or unmodified control. Antigen-specific in vitro stimulation assays revealed that T cells expressing CD3ζ constructs with CD28 signal domains displayed enhanced peptide-specific IL-2 production and, following repeated antigen stimulation, expanded to substantially greater numbers than T cells expressing unmodified CD3ζ. Importantly, greater expansion seen with the CD28-containing ζ did not result in any reduction of effector function as assessed by peptide-specific cytotoxicity and cytokine production. The data indicate that modification of the CD3ζ chain with a CD28 signal motif provides an opportunity to improve antigen-specific expansion and effector function of TCR-engineered T cells by combining signal 1 and co-stimulatory signal 2 in one molecular TCR-CD3 complex.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».