Functional characterization of germline SMG1 mutations associated with pancreatic ductal adenocarcinoma.
Notice bibliographique
Résumé
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ADP) est la troisième plus importante cause de décès associée au cancer au Canada. Considérant que le risque génétique et familial est à l'origine d’environ 10% des ADP, une surveillance permettant la détection précoce du cancer chez les personnes à risque pourrait réduire les taux de mortalité causés par cette maladie. Toutefois, les stratégies de surveillance instrumentalisant des gènes de susceptibilité sont encore imparfaites étant donné notre connaissance très limitée des gènes impliqués dans la prédisposition au développement de l’ADP familial. Par conséquent, il apparaît nécessaire de mieux définir les causes héréditaires pouvant expliquer la présence d’ADP familiaux ne pouvant pas être associés à des gènes de prédisposition déjà identifiés. Une précédente étude d'association génétique régionale cas-contrôle publiée par notre laboratoire a montré que des variants faux-sens du gène SMG1 agissent comme nouveaux facteurs de prédisposition à l’ADP familial. J'ai émis l'hypothèse que SMG1 agit comme un suppresseur de tumeur dans l’ADP et que la réduction de son activité, causée par les mutations faux-sens identifiées dans notre étude précédente, confère une prédisposition à l’ADP. L'objectif de ce projet était de générer des lignées cellulaires portant les mutations faux-sens décrites par Wong et al. et de caractériser ces lignées cellulaires afin de disséquer les fonctions de SMG1. Des lignées cellulaires HEK293T portant la mutation faux-sens c.10921A>G SMG1 ont été générées en utilisant l'édition génétique par CRISPR. Les lignées cellulaires SMG1 c.10921A>G ont présenté une augmentation de la migration, une diminution de la prolifération, une diminution de la dégradation des ARNm non-sens ainsi qu’une réduction de la survie suivant l’exposition aux rayonnements ionisants (IR). Nos résultats suggèrent que le variant SMG1 c.10921A>G présente une activité fonctionnelle altérée qui pourrait contribuer à la prédisposition à l’ADP. La validation in vivo de l'activité fonctionnelle de SMG1 c.10921A>G et la caractérisation d'autres variants de SMG1 associés à l’ADP sont nécessaires afin de mieux décrire et cimenter notre compréhension du rôle de SMG1 dans la prédisposition à l’ADP
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».