Notice bibliographique
Résumé
Introduction et hypothèse: Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie causée par la destruction auto-immune des cellules β du pancréas, productrices d'insuline. L'origine du DT1 est multifactorielle avec une composante génétique (polygénique) importante. Tous les cas de diabète insulino-dépendant débutant précocement ne sont cependant pas d'origine polygénique. En effet, les diabètes néonataux et les MODYs sont des maladies monogéniques qui sont encore sous-diagnostiquées ou mal catégorisées. Notre hypothèse est qu'une nouvelle forme de diabète monogénique, autosomique récessif, non auto-immun, insulino-dépendant, à début précoce existe et serait non diagnostiquée en raison de l'absence d'histoire familiale ou de tableau clinique spécifiques. Objectif: Découvrir un gène dont la mutation serait responsable de ce type de diabète, par séquençage d'exons de familles multiplexes diagnostiquées avec un DT1. Méthodologie: 2,345 paires de frères et sœurs atteints de DT1 et regroupées au sein du T1DM Genetics Consortium (T1DGC) furent testées pour les 3 auto-anticorps disponibles (GAD65, IA2 et ZnT8)). Des 167 familles où les 2 enfants diabétiques étaient négatifs pour les auto-anticorps, 37 étaient également négatifs pour les haplotypes prédisposant du HLA (HLA-DRB1*04/DQB1*0302 or HLA-DRB1*0301/DQB1*0201). Bien que certaines de ces 37 familles doivent malgré tout souffrir d'un diabète auto-immun, nous avons émis l'hypothèse que la majorité devait être atteinte d'une autre forme de diabète. L'ADN des membres des 37 familles a été obtenu du NIDDK et 14 échantillons ont été envoyés à McGill/Génome Québec Innovation Centre pour un séquençage complet d'exons Résultats: Nous avons identifié 3 familles avec des mutations dans les gènes KCNJ11 et WFS1, impliqués dans des diabètes monogéniques connus. Nous avons ensuite sélectionné 20 gènes candidats sur 3 critères : la présence d'au moins deux variants modifiant la séquence de la protéine, un LOD (Logarithm of Odds) score positif dans la famille du proband et l'expression significative du gène dans le pancréas (RPKM (reads per kb per million) supérieur à 3). Nous avons génotypé les probands et leurs familles pour les variants trouvés dans 16 de ces 20 gènes candidats et nous avons trouvé 3 gènes d'intérêt où les variants étaient transmis selon un mode autosomique récessif (NCKAP5L, HSPBAP1 et SCAMP2). Nous avons séquencé toutes les familles qui avaient un LOD score positif pour ces loci mais n'avons trouvé aucune autre famille qui portait une variation transmise selon un mode autosomique récessif. Étant donnée la découverte de familles porteuses de diabètes monogéniques connus au sein de notre cohorte initiale, nous avons émis l'hypothèse que certains patients étiquetés de DT1 pouvaient être atteints de MODY3. Parmi les échantillons du T1DGC, nous avons sélectionné les familles où un parent était diabétique et où les enfants et le parent atteints étaient négatifs pour tout marqueur d'auto-immunité. Neuf familles remplirent ces critères. Nous avons séquencé tous les exons codants d'HNF-1α dans 2 d'entre elles qui présentaient un LOD score positif pour le locus de ce gène et pour lesquelles nous disposions d'ADN. Nous avons trouvé la mutation faux-sens c.599 G>A (p.R200Q) chez la mère et les 3 enfants diabétiques de la première famille, confirmant le diagnostic de MODY3. Conclusions: Différents cas de diabètes monogéniques sont encore mal diagnostiqués et étiquetés de DT1. Le tableau clinique et/ou l'histoire familiale devraient aider le clinicien à poser un diagnostic adéquat permettant dans certains cas de changer le schéma thérapeutique pour une médication orale, plus confortable avec un meilleur contrôle de la glycémie. Nous avons également identifié 3 gènes candidats très prometteurs pour une nouvelle forme autosomique récessive de diabète qui doivent cependant encore être validés chez un proband non lié aux familles séquencées.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».