Bibliographic record
Abstract
Introduction et hypothèse: Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie causée par la destruction auto-immune des cellules β du pancréas, productrices d'insuline. L'origine du DT1 est multifactorielle avec une composante génétique (polygénique) importante. Tous les cas de diabète insulino-dépendant débutant précocement ne sont cependant pas d'origine polygénique. En effet, les diabètes néonataux et les MODYs sont des maladies monogéniques qui sont encore sous-diagnostiquées ou mal catégorisées. Notre hypothèse est qu'une nouvelle forme de diabète monogénique, autosomique récessif, non auto-immun, insulino-dépendant, à début précoce existe et serait non diagnostiquée en raison de l'absence d'histoire familiale ou de tableau clinique spécifiques. Objectif: Découvrir un gène dont la mutation serait responsable de ce type de diabète, par séquençage d'exons de familles multiplexes diagnostiquées avec un DT1. Méthodologie: 2,345 paires de frères et sœurs atteints de DT1 et regroupées au sein du T1DM Genetics Consortium (T1DGC) furent testées pour les 3 auto-anticorps disponibles (GAD65, IA2 et ZnT8)). Des 167 familles où les 2 enfants diabétiques étaient négatifs pour les auto-anticorps, 37 étaient également négatifs pour les haplotypes prédisposant du HLA (HLA-DRB1*04/DQB1*0302 or HLA-DRB1*0301/DQB1*0201). Bien que certaines de ces 37 familles doivent malgré tout souffrir d'un diabète auto-immun, nous avons émis l'hypothèse que la majorité devait être atteinte d'une autre forme de diabète. L'ADN des membres des 37 familles a été obtenu du NIDDK et 14 échantillons ont été envoyés à McGill/Génome Québec Innovation Centre pour un séquençage complet d'exons Résultats: Nous avons identifié 3 familles avec des mutations dans les gènes KCNJ11 et WFS1, impliqués dans des diabètes monogéniques connus. Nous avons ensuite sélectionné 20 gènes candidats sur 3 critères : la présence d'au moins deux variants modifiant la séquence de la protéine, un LOD (Logarithm of Odds) score positif dans la famille du proband et l'expression significative du gène dans le pancréas (RPKM (reads per kb per million) supérieur à 3). Nous avons génotypé les probands et leurs familles pour les variants trouvés dans 16 de ces 20 gènes candidats et nous avons trouvé 3 gènes d'intérêt où les variants étaient transmis selon un mode autosomique récessif (NCKAP5L, HSPBAP1 et SCAMP2). Nous avons séquencé toutes les familles qui avaient un LOD score positif pour ces loci mais n'avons trouvé aucune autre famille qui portait une variation transmise selon un mode autosomique récessif. Étant donnée la découverte de familles porteuses de diabètes monogéniques connus au sein de notre cohorte initiale, nous avons émis l'hypothèse que certains patients étiquetés de DT1 pouvaient être atteints de MODY3. Parmi les échantillons du T1DGC, nous avons sélectionné les familles où un parent était diabétique et où les enfants et le parent atteints étaient négatifs pour tout marqueur d'auto-immunité. Neuf familles remplirent ces critères. Nous avons séquencé tous les exons codants d'HNF-1α dans 2 d'entre elles qui présentaient un LOD score positif pour le locus de ce gène et pour lesquelles nous disposions d'ADN. Nous avons trouvé la mutation faux-sens c.599 G>A (p.R200Q) chez la mère et les 3 enfants diabétiques de la première famille, confirmant le diagnostic de MODY3. Conclusions: Différents cas de diabètes monogéniques sont encore mal diagnostiqués et étiquetés de DT1. Le tableau clinique et/ou l'histoire familiale devraient aider le clinicien à poser un diagnostic adéquat permettant dans certains cas de changer le schéma thérapeutique pour une médication orale, plus confortable avec un meilleur contrôle de la glycémie. Nous avons également identifié 3 gènes candidats très prometteurs pour une nouvelle forme autosomique récessive de diabète qui doivent cependant encore être validés chez un proband non lié aux familles séquencées.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.001 | 0.001 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.009 | 0.002 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".