Cisplatin nephrotoxicity in children treated for cancer: improving acute kidney injury diagnosis and predicting kidney health outcomes after cancer therapy

Le cisplatine est une chimiothérapie couramment utilisée pour traiter des tumeurs solides pédiatriques et il cause l’insuffisance rénale aigüe (IRA) et peut mener à l’insuffisance rénale chronique (IRC) et l’hypertension artérielle chez les enfants. L’épidémiologie de l’IRA, l’IRC et l’hypertension artérielle associée avec le cisplatine et l’étendue à laquelle l’IRA est associée à la santé des reins après un traitement contre le cancer est incertaine. Cette thèse de doctorat comprend quatre manuscrits. Le manuscrit #1 décrit le plan et les méthodologies de l’étude néphrotoxique Applying Biomarkers to Minimize Long-Term Effects of Childhood/Adolescent Cancer Treatment (ABLE) qui est une étude prospective qui est en cours et qui a lieu dans 12 hôpitaux pédiatrique au Canada chez des enfants qui reçoivent du cisplatine. Les manuscrits #2, #3 et #4 présentent les résultats de l’étude néphrotoxique ABLE. Les participants de l’étude n’avaient pas de maladie rénale à un stade avancé avant de commencer le traitement de cisplatine. Les participants sont évalués à deux cycles de cisplatine durant leurs traitements contre le cancer (à un cycle tôt [au premier ou deuxième cycle de cisplatine] et à un cycle tardif [au dernier ou à l’avant-dernier cycle]) et trois mois après avoir complété leur traitement de cisplatine. L’objectif du manuscrit #2 est de décrire l’épidémiologie et les facteurs de risque associés à l’IRA aux infusions individuelles de cisplatine. L’IRA au cycle tôt et au cycle tardif est définie à l’aide de deux méthodes : a) l’IRA-créatinine sérique (SCr) basée sur la définition de SCr de la classification Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO; ≥stade 1); b) l’IRA-électrolytes (IRAe) : faible taux sanguin de magnésium, phosphate ou potassium (≥grade 1 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0). Un total de 159 enfants (moyenne [écart-type [SD]] d’âge: 7.2 [5.3] ans; 80 [50%] mâle) ont participé à l’étude. Au cycle tôt, 48/159 (30%) ont eu une IRA-SCr et 23/143 (16%) en ont eu une au cycle tardif. Au cycle tôt, 106/159 (67%) ont eu une IRAe et 100/143 (70%) en ont eu une au cycle tardif. Dans les analyses multivariées, le type de cancer et la fonction rénale avant l’infusion étaient associés avec l’IRA-SCr au cycle tôt et tardif et la dose de cisplatine était associée avec l’IRA-SCr au cycle tardif. Le manuscrit #3 à pour but de déterminer si les marqueurs de lésions tubulaires rénales, l’urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin [uNGAL] et kidney injury molecule-1 [uKIM-1]), sont associés avec l’IRA et sont des biomarqueurs précoces de l’IRA. L’uNGAL et l’uKIM-1 sont mesurés avant l’infusion de cisplatine, le matin après et avant la sortie de l’hôpital. L’IRA-SCr est définie selon la définition KDIGO (≥stade 1). Les concentrations d’uNGAL et d’uKIM-1 étaient significativement plus élevées chez les patients avec versus sans une IRA-SCr. Au mieux, ces biomarqueurs avaient une capacité de discrimination moyenne pour l’IRA (intervalles d’aire sous la courbe receiver-operating characteristic (ROC-AUC) : 0.48-0.75); les concentrations des biomarqueurs étaient plus hautes et étaient meilleures à discriminer pour l’IRA au cycle tardif (intervalles ROC-AUC: 0.54-0.75) relatif au cycle tôt (intervalles ROC-AUC: 0.48-0.65). Le manuscrit #4 à pour but de : 1) décrire l’épidémiologie de l’IRA au cours du traitement de cisplatine en entier, 2) décrire l’incidence de l’IRC et de l’hypertension artérielle trois mois après la fin du traitement de cisplatine; 3) déterminer si l’IRA durant le traitement de cisplatine est associée à l’IRC et l’hypertension artérielle trois mois après la fin du traitement. Critères d’évaluation durant le traitement de cisplatine: a) l’IRA-SCr : définition de SCr KDIGO (≥stade 1); b) l’IRAe sévère : ≥IRAe de grade 3 selon le NCI CTCAE v4.0. Critères d’évaluation au suivi de trois mois : a) l’IRC : si âgé >2 ans, débit de filtration glomérulaire

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