Host immunity determines outcome of eukaryotic initiation factor-4A inhibition in breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Une Canadienne sur huit sera touchée par le cancer du sein au cours de sa vie. De tous les sous-types, le cancer du sein triple-négatif est la forme la plus mortelle due à l'absence de thérapie ciblée. Une façon de s'attaquer à ce problème est de cibler la traduction d'ARNm en protéines, puisque la traduction anormale est une caractéristique commune de plusieurs cancers, dont le cancer du sein. Le facteur d'initiation de la traduction eIF4A, une hélicase à ARN, et la protéine liant la coiffe des ARNm, eIF4E, sont deux composantes du complexe eIF4F. L'activité d'eIF4F est particulièrement importante pour assurer l'expression de facteurs clés dans la tumorigénèse, tels que le facteur de croissance transformant β (TGFβ), le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), la cycline D1, ainsi que des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl2. De par son activité hélicase, eIF4A promeut spécifiquement la traduction d'ARNm dont la séquence non-traduite en 5' (5'UTR) comporte des éléments favorisant la formation de structures secondaires ou tertiaires stables, tel que des G-quadruplexes, pour permettre le balayage de l'ARNm par le ribosome. Les molécules ciblant les composantes du complexe eIF4F présentent un potentiel intéressant pour le traitement du cancer, puisque l'initiation de la traduction est l'étape limitante dans la synthèse protéique et donc un nœud critique des cellules cancéreuses. De plus, l'inhibition des facteurs de signalisation en amont d'eIF4F, telle que la kinase mTOR, mène fréquemment à la résistance au traitement causée par des mécanismes de signalisation compensatoires. Les inhibiteurs de mTOR démontrent des bienfaits chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant le récepteur de l'œstrogène (ER+), mais ne semblent pas efficaces dans le traitement des tumeurs triple-négatives, potentiellement due à une inhibition de la traduction inefficace. Les molécules ciblant eIF4E ont été abondamment étudiées, et sont fort efficaces dans des modèles pré-cliniques, mais ont récemment échouées en essai clinique de phase I/II. Ainsi, l'objectif des expériences présentées ici était d'explorer une approche alternative : cibler eIF4A au lieu de mTOR ou eIF4E, puisque des recherches récentes ont démontré de tels inhibiteurs sont plus puissants que ceux ciblant mTOR et affectent l'expression d'un sous-groupe différent d'ARNm. De plus, l'analyse de plus de 3000 tumeurs mammaires de patients indique que l'expression d'eIF4A est un facteur indépendant de prognostique chez les patientes triple-négatives. L'inhibiteur d'eIF4A silvestrol démontre des effets anti-cancer impressionnant dans des cellules et modèles de souris. Son dérivé synthétique, CR-1-31-B, plus facile à produire, est utilisé au cours de la présente étude. La lignée cellulaire triple-négative 4T1, isolée d'une tumeur mammaire de souris, est utilisé comme modèle pré-clinique, puisqu'elle récapitule toutes les étapes du cancer du sein chez les humains, de la formation de la tumeur au développement de métastases. Ces cellules ont été utilisées dans des souris immuno-supprimées et des souris avec un système immunitaire intacte. Cette thèse étend donc les connaissances actuelles sur l'effet des inhibiteurs de la traduction sur la croissance des tumeurs triple-négatives, ainsi que leur effet sur le micro-environnement tumoral.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».