Host immunity determines outcome of eukaryotic initiation factor-4A inhibition in breast cancer
Bibliographic record
Abstract
Une Canadienne sur huit sera touchée par le cancer du sein au cours de sa vie. De tous les sous-types, le cancer du sein triple-négatif est la forme la plus mortelle due à l'absence de thérapie ciblée. Une façon de s'attaquer à ce problème est de cibler la traduction d'ARNm en protéines, puisque la traduction anormale est une caractéristique commune de plusieurs cancers, dont le cancer du sein. Le facteur d'initiation de la traduction eIF4A, une hélicase à ARN, et la protéine liant la coiffe des ARNm, eIF4E, sont deux composantes du complexe eIF4F. L'activité d'eIF4F est particulièrement importante pour assurer l'expression de facteurs clés dans la tumorigénèse, tels que le facteur de croissance transformant β (TGFβ), le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), la cycline D1, ainsi que des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl2. De par son activité hélicase, eIF4A promeut spécifiquement la traduction d'ARNm dont la séquence non-traduite en 5' (5'UTR) comporte des éléments favorisant la formation de structures secondaires ou tertiaires stables, tel que des G-quadruplexes, pour permettre le balayage de l'ARNm par le ribosome. Les molécules ciblant les composantes du complexe eIF4F présentent un potentiel intéressant pour le traitement du cancer, puisque l'initiation de la traduction est l'étape limitante dans la synthèse protéique et donc un nœud critique des cellules cancéreuses. De plus, l'inhibition des facteurs de signalisation en amont d'eIF4F, telle que la kinase mTOR, mène fréquemment à la résistance au traitement causée par des mécanismes de signalisation compensatoires. Les inhibiteurs de mTOR démontrent des bienfaits chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant le récepteur de l'œstrogène (ER+), mais ne semblent pas efficaces dans le traitement des tumeurs triple-négatives, potentiellement due à une inhibition de la traduction inefficace. Les molécules ciblant eIF4E ont été abondamment étudiées, et sont fort efficaces dans des modèles pré-cliniques, mais ont récemment échouées en essai clinique de phase I/II. Ainsi, l'objectif des expériences présentées ici était d'explorer une approche alternative : cibler eIF4A au lieu de mTOR ou eIF4E, puisque des recherches récentes ont démontré de tels inhibiteurs sont plus puissants que ceux ciblant mTOR et affectent l'expression d'un sous-groupe différent d'ARNm. De plus, l'analyse de plus de 3000 tumeurs mammaires de patients indique que l'expression d'eIF4A est un facteur indépendant de prognostique chez les patientes triple-négatives. L'inhibiteur d'eIF4A silvestrol démontre des effets anti-cancer impressionnant dans des cellules et modèles de souris. Son dérivé synthétique, CR-1-31-B, plus facile à produire, est utilisé au cours de la présente étude. La lignée cellulaire triple-négative 4T1, isolée d'une tumeur mammaire de souris, est utilisé comme modèle pré-clinique, puisqu'elle récapitule toutes les étapes du cancer du sein chez les humains, de la formation de la tumeur au développement de métastases. Ces cellules ont été utilisées dans des souris immuno-supprimées et des souris avec un système immunitaire intacte. Cette thèse étend donc les connaissances actuelles sur l'effet des inhibiteurs de la traduction sur la croissance des tumeurs triple-négatives, ainsi que leur effet sur le micro-environnement tumoral.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.004 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".