Deciphering the regulatory programs that govern mRNA stability in cancer
Notice bibliographique
Résumé
Le cancer est actuellement la principale cause des décès au Canada, étant responsable d'environ 30 % des décès, et on estime que près d’un Canadien sur deux développera un cancer durant sa vie (Statistique Canada; Société canadienne du cancer, 2017). L'expression des gènes est souvent dérégulée dans les cellules tumorales, de nombreux gènes présentant une expression accrue ou réduite par rapport aux cellules normales, ce qui entraine leur comportement anormal. Bien que les voies de régulation de la transcription des gènes, telles que celles médiées par les facteurs de transcription (TF), aient été considérablement étudiées dans le contexte du cancer, notre compréhension des mécanismes sous-jacents à la dérégulation post-transcriptionnelle des gènes est toujours limitée. Dans la présente thèse, j’ai pour objectif de caractériser la régulation de la stabilité des ARN messagers (ARNm), un mécanisme post-transcriptionnel majeur qui représente l'un des aspects les moins étudiés de la régulation de l'expression des gènes, particulièrement dans le contexte du cancer. Je vise également à améliorer les méthodes actuelles pour estimer les changements dans la stabilité des ARNm à partir de données de séquençage de l’ARN (RNA-seq). En appliquant ces méthodes de calcul améliorées pour estimer les signatures de stabilité des ARNm et déterminer les mécanismes de régulation sous-jacents, et en les combinant également à des données transcriptomiques provenant de multiples types de cancers, j’identifie plusieurs protéines de liaison à l'ARN (abrégées RBP, pour RNA-binding protein, en anglais) et micro-ARN (miARN) qui affectent la stabilité de centaines de ARNm et ultimement le transcriptome des cellules tumorales. Je présente également un réseau de protéines de liaison à l'ARN qui régule l’activité d’une multitude de miARN, lequel révèle des interactions entre ces deux classes majeures de régulateurs de la stabilité des ARNm. Les modèles développés dans le cadre de cette thèse font lumière sur la régulation de l'expression génique et les mécanismes sous-jacents à la progression du cancer. Ils exposent également des stratégies d’intervention potentielles pour manipuler le transcriptome et ultimement modifier le comportement cancéreux des cellules, ce qui ouvre la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques. De plus, les modèles informatiques présentés représentent une ressource pour étudier les mécanismes post-transcriptionnels de la dérégulation de l'expression génique, non seulement dans le contexte du cancer, mais également d'autres maladies humaines
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».