Deciphering the regulatory programs that govern mRNA stability in cancer

Le cancer est actuellement la principale cause des décès au Canada, étant responsable d'environ 30 % des décès, et on estime que près d’un Canadien sur deux développera un cancer durant sa vie (Statistique Canada; Société canadienne du cancer, 2017). L'expression des gènes est souvent dérégulée dans les cellules tumorales, de nombreux gènes présentant une expression accrue ou réduite par rapport aux cellules normales, ce qui entraine leur comportement anormal. Bien que les voies de régulation de la transcription des gènes, telles que celles médiées par les facteurs de transcription (TF), aient été considérablement étudiées dans le contexte du cancer, notre compréhension des mécanismes sous-jacents à la dérégulation post-transcriptionnelle des gènes est toujours limitée. Dans la présente thèse, j’ai pour objectif de caractériser la régulation de la stabilité des ARN messagers (ARNm), un mécanisme post-transcriptionnel majeur qui représente l'un des aspects les moins étudiés de la régulation de l'expression des gènes, particulièrement dans le contexte du cancer. Je vise également à améliorer les méthodes actuelles pour estimer les changements dans la stabilité des ARNm à partir de données de séquençage de l’ARN (RNA-seq). En appliquant ces méthodes de calcul améliorées pour estimer les signatures de stabilité des ARNm et déterminer les mécanismes de régulation sous-jacents, et en les combinant également à des données transcriptomiques provenant de multiples types de cancers, j’identifie plusieurs protéines de liaison à l'ARN (abrégées RBP, pour RNA-binding protein, en anglais) et micro-ARN (miARN) qui affectent la stabilité de centaines de ARNm et ultimement le transcriptome des cellules tumorales. Je présente également un réseau de protéines de liaison à l'ARN qui régule l’activité d’une multitude de miARN, lequel révèle des interactions entre ces deux classes majeures de régulateurs de la stabilité des ARNm. Les modèles développés dans le cadre de cette thèse font lumière sur la régulation de l'expression génique et les mécanismes sous-jacents à la progression du cancer. Ils exposent également des stratégies d’intervention potentielles pour manipuler le transcriptome et ultimement modifier le comportement cancéreux des cellules, ce qui ouvre la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques. De plus, les modèles informatiques présentés représentent une ressource pour étudier les mécanismes post-transcriptionnels de la dérégulation de l'expression génique, non seulement dans le contexte du cancer, mais également d'autres maladies humaines

Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.