The fer tyrosine kinase contributes to aberrant androgen receptor signaling in prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus courant chez les hommes au Canada et la troisième cause de mortalité par cancer. Malgré la résistance à la castration (CRPC) dans la maladie avancée, le récepteur des androgènes (AR) reste actif sur le plan transcriptionnel dans les cellules tumorales. Notre laboratoire a étudié l'activation par l'interleukin (IL)-6 de la tyrosine (Y) kinase (TK) Fer qui phosphoryle et forme des complexes nucléaires avec deux facteurs de transcription (FTs) impliqués dans le CRPC: « signal transducer and activator of transcription » (STAT)3 (Y705) et AR (Y223). Une étude récente par immunoprécipitation du AR au niveau de la chromatine sur des tissus de prostate provenant de patients CRPC a indiqué une liaison aberrante du AR à des séquences de l'ADN associées aux FTs STATs, Myc et E2Fs. L'hypothèse centrale est que Fer nucléaire et d'autres TK maintiennent les FTs activés pour permettre une intégration de signaux émanant de différentes voies suractivées dans les formes avancées du CP humain. En conséquence, des anticorps pY223AR et pY714Fer spécifiques générés dans notre laboratoire, ainsi que des anticorps Fer, AR, AR-V7 (variant de AR constitutivement actif), STAT3, pSTAT3, c-Myc, E2F1 et pY ont été utilisés pour caractériser la phosphorylation du AR sur Y223 et la formation de complexes dans les lignées cellulaires du CaP exposées à diverses conditions. Nos résultats ont confirmé l'activation du AR par phosphorylation sur Y223, médiée par l'IL-6 et le R1881 (androgène synthétique) dans les cellules LNCaP, alors que le AR et le variant AR-V7 sont constitutivement activés dans les cellules 22RV1, aussi plus agressives. La caractérisation de l'interaction entre pY223AR activé et pSTAT3 a montré que ceci est médié par le domaine SH2 de STAT3 se liant au motif pY223 du AR. De plus, l'activation de STAT3 dans les 22RV1 et son interaction avec le AR-V7 activé ne sont pas constitutives, mais médiés par l'IL-6. La colocalisation nucléaire du AR a été observée avec STAT3 activé, c-Myc et E2F1. En outre, AR forme des complexes avec c-Myc dans les cellules LNCaP exposées à l'IL-6, mais pas aux androgènes. Des complexes AR avec E2F1 ont également été observés dans ces cellules sous l'IL-6 et le R1881. Dans les cellules PC3 transfectées avec l'ADNc du AR forme sauvage ou mutant (Y223F), on observe que le motif Y223 de AR est important pour ces interactions sous l'IL-6. Les FTs c-Myc et E2F1 peuvent également être phosphorylés sur Y dans les cellules PC3 et LNCaP, notamment dans des conditions favorisant l'activation des TK par le pervanadate. Fer phosphoryle directement c-Myc, mais pas E2F1. Enfin, nous montrons la connotation clinique de nos résultats dans des tumeurs de prostate humaine, la forte expression nucléaire de STAT3 et c-Myc étant prédictives de la récidive biochimique. Pris ensemble, l'activation du AR par la phosphorylation sur Y223 indépendamment des androgènes permet l'intégration de signaux émanant des voies suractivées dans le CRPC. La signalisation aberrante du AR réorientant les programmes génomiques peut altérer les phénotypes des cellules et ainsi favoriser la progression du CaP.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».