The fer tyrosine kinase contributes to aberrant androgen receptor signaling in prostate cancer
Bibliographic record
Abstract
Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus courant chez les hommes au Canada et la troisième cause de mortalité par cancer. Malgré la résistance à la castration (CRPC) dans la maladie avancée, le récepteur des androgènes (AR) reste actif sur le plan transcriptionnel dans les cellules tumorales. Notre laboratoire a étudié l'activation par l'interleukin (IL)-6 de la tyrosine (Y) kinase (TK) Fer qui phosphoryle et forme des complexes nucléaires avec deux facteurs de transcription (FTs) impliqués dans le CRPC: « signal transducer and activator of transcription » (STAT)3 (Y705) et AR (Y223). Une étude récente par immunoprécipitation du AR au niveau de la chromatine sur des tissus de prostate provenant de patients CRPC a indiqué une liaison aberrante du AR à des séquences de l'ADN associées aux FTs STATs, Myc et E2Fs. L'hypothèse centrale est que Fer nucléaire et d'autres TK maintiennent les FTs activés pour permettre une intégration de signaux émanant de différentes voies suractivées dans les formes avancées du CP humain. En conséquence, des anticorps pY223AR et pY714Fer spécifiques générés dans notre laboratoire, ainsi que des anticorps Fer, AR, AR-V7 (variant de AR constitutivement actif), STAT3, pSTAT3, c-Myc, E2F1 et pY ont été utilisés pour caractériser la phosphorylation du AR sur Y223 et la formation de complexes dans les lignées cellulaires du CaP exposées à diverses conditions. Nos résultats ont confirmé l'activation du AR par phosphorylation sur Y223, médiée par l'IL-6 et le R1881 (androgène synthétique) dans les cellules LNCaP, alors que le AR et le variant AR-V7 sont constitutivement activés dans les cellules 22RV1, aussi plus agressives. La caractérisation de l'interaction entre pY223AR activé et pSTAT3 a montré que ceci est médié par le domaine SH2 de STAT3 se liant au motif pY223 du AR. De plus, l'activation de STAT3 dans les 22RV1 et son interaction avec le AR-V7 activé ne sont pas constitutives, mais médiés par l'IL-6. La colocalisation nucléaire du AR a été observée avec STAT3 activé, c-Myc et E2F1. En outre, AR forme des complexes avec c-Myc dans les cellules LNCaP exposées à l'IL-6, mais pas aux androgènes. Des complexes AR avec E2F1 ont également été observés dans ces cellules sous l'IL-6 et le R1881. Dans les cellules PC3 transfectées avec l'ADNc du AR forme sauvage ou mutant (Y223F), on observe que le motif Y223 de AR est important pour ces interactions sous l'IL-6. Les FTs c-Myc et E2F1 peuvent également être phosphorylés sur Y dans les cellules PC3 et LNCaP, notamment dans des conditions favorisant l'activation des TK par le pervanadate. Fer phosphoryle directement c-Myc, mais pas E2F1. Enfin, nous montrons la connotation clinique de nos résultats dans des tumeurs de prostate humaine, la forte expression nucléaire de STAT3 et c-Myc étant prédictives de la récidive biochimique. Pris ensemble, l'activation du AR par la phosphorylation sur Y223 indépendamment des androgènes permet l'intégration de signaux émanant des voies suractivées dans le CRPC. La signalisation aberrante du AR réorientant les programmes génomiques peut altérer les phénotypes des cellules et ainsi favoriser la progression du CaP.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".