Experimental therapy and cognitive outcomes in a rat transgenic model of Alzheimer disease-like amyloid beta neuropathology
Notice bibliographique
Résumé
La maladie d'Alzheimer (MA) constitue la première cause de démence au monde et aucun traitement efficace n'existe à ce jour. Dans la MA, l'accumulation de peptides béta-amyloïde (Aβ) peut survenir 10 à 15 ans avant les troubles cognitifs et progresse d'un stade intracellulaire vers un stade de plaques extracellulaires. Cependant et à ce jour, le mécanisme précis par lequel l'accumulation précoce de peptides Aβ entraine les troubles cognitifs reste inconnue. En utilisant un rat transgénique modélisant la MA, ce travail de thèse a pour but de répondre aux questions en suspens ayant trait à l'impact de l'accumulation précoce d'Aβ sur la cognition ainsi que d'évaluer les résultats d'un traitement par le lithium, une molécule à cibles multiples.Le premier Chapitre de cette thèse est une revue des caractéristiques physiopathologiques et des facteurs de risque génétique associés à la MA. S'en suit un aperçu des multiples cascades de signalisation cellulaire qui sont déréglées dans la MA. Ce Chapitre inclue un résumé des récents efforts d'identification des phases précliniques de la maladie. Ce Chapitre traite également de la découverte des effets cliniques du lithium et examine quelques-uns des mécanismes d'action connus de cette molécule à cibles multiples. Enfin, ce Chapitre s'achève sur un résumé des Buts et Hypothèse de cette Thèse. Le Chapitre 2 traite de l'impact de l'accumulation précoce d'Aβ sur le dysfonctionnement des lobes temporaux et frontaux. La performance des rats Alzheimer McGill-R-Thy1-APP dans une tache de discrimination visuelle est comparée à celle des rats contrôles sauvages en utilisant un dispositif « touchscreen operant platform ». La présence intraneuronale d'Aβ entraine un déficit sévère d'apprentissage associé chez le rat Alzheimer, qui coïncide avec une réduction de la translocation nucléaire et de l'occupation génomique du co-activateur du facteur CREB, CRTC1, ainsi qu'avec une réduction dans la production de messagers Arc, c-fos, Egr1 et Bdnf associés à la plasticité synaptique. Ainsi, le blocage de l'expression de gènes dépendant du CRTC1 au cours de la phase précoce pré-plaque de la pathologie amyloïde Alzheimer offre une base moléculaire pour expliquer les déficits cognitifs si proéminents dans la MA précoce. Le Chapitre 3 décrit l'utilisation d'une formulation du lithium à faible dose pour le traitement de la pathologie amyloïde liée à la MA. Il a été démontré que le lithium peut réduire l'activité de BACE1 et la production d'Aβ, promouvoir l'expression de gènes dépendant du CRTC1 et rétablir la cognition. Ce Chapitre présente des résultats démontrant que le traitement par le NP03 annule les déficits cognitifs chez le rat Alzheimer. Des résultats supplémentaires montrent que le NP03 réduit de façon significative le niveau d'Aβ toxique, l'hyperactivité de BACE1 et rétablit l'occupation génomique du promoteur CRTC1 au niveau de gènes requis pour l'apprentissage et la mémoire. Le Chapitre 4 traite des propriétés anti-stress oxidatif et anti-inflammatoires du NP03 et présente des résultats démontrant que le traitement au NP03 diminue de façon significative l'expression d'un sous-groupe de cytokines pro-inflammatoires, tout en réduisant le recrutement de microglies vers les neurones contenant Aβ dans l'hippocampe. NP03 rétablit également la neurogenèse adulte dans le gyrus denté de l'hippocampe des rats Alzheimer. Le Chapitre 5 est une discussion générale. Les thérapies expérimentales actuellement mises en œuvre contre la MA sont abordées, ainsi qu'une explication des raisons pour lesquelles les thérapies combinées seront nécessaires pour traiter la MA. Enfin, ce Chapitre conclue en suggérant que CRTC1 est une cible potentielle dans le traitement de la MA et identifie le NP03 comme un candidat thérapeutique pour la phase précoce de la MA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».