Experimental therapy and cognitive outcomes in a rat transgenic model of Alzheimer disease-like amyloid beta neuropathology
Bibliographic record
Abstract
La maladie d'Alzheimer (MA) constitue la première cause de démence au monde et aucun traitement efficace n'existe à ce jour. Dans la MA, l'accumulation de peptides béta-amyloïde (Aβ) peut survenir 10 à 15 ans avant les troubles cognitifs et progresse d'un stade intracellulaire vers un stade de plaques extracellulaires. Cependant et à ce jour, le mécanisme précis par lequel l'accumulation précoce de peptides Aβ entraine les troubles cognitifs reste inconnue. En utilisant un rat transgénique modélisant la MA, ce travail de thèse a pour but de répondre aux questions en suspens ayant trait à l'impact de l'accumulation précoce d'Aβ sur la cognition ainsi que d'évaluer les résultats d'un traitement par le lithium, une molécule à cibles multiples.Le premier Chapitre de cette thèse est une revue des caractéristiques physiopathologiques et des facteurs de risque génétique associés à la MA. S'en suit un aperçu des multiples cascades de signalisation cellulaire qui sont déréglées dans la MA. Ce Chapitre inclue un résumé des récents efforts d'identification des phases précliniques de la maladie. Ce Chapitre traite également de la découverte des effets cliniques du lithium et examine quelques-uns des mécanismes d'action connus de cette molécule à cibles multiples. Enfin, ce Chapitre s'achève sur un résumé des Buts et Hypothèse de cette Thèse. Le Chapitre 2 traite de l'impact de l'accumulation précoce d'Aβ sur le dysfonctionnement des lobes temporaux et frontaux. La performance des rats Alzheimer McGill-R-Thy1-APP dans une tache de discrimination visuelle est comparée à celle des rats contrôles sauvages en utilisant un dispositif « touchscreen operant platform ». La présence intraneuronale d'Aβ entraine un déficit sévère d'apprentissage associé chez le rat Alzheimer, qui coïncide avec une réduction de la translocation nucléaire et de l'occupation génomique du co-activateur du facteur CREB, CRTC1, ainsi qu'avec une réduction dans la production de messagers Arc, c-fos, Egr1 et Bdnf associés à la plasticité synaptique. Ainsi, le blocage de l'expression de gènes dépendant du CRTC1 au cours de la phase précoce pré-plaque de la pathologie amyloïde Alzheimer offre une base moléculaire pour expliquer les déficits cognitifs si proéminents dans la MA précoce. Le Chapitre 3 décrit l'utilisation d'une formulation du lithium à faible dose pour le traitement de la pathologie amyloïde liée à la MA. Il a été démontré que le lithium peut réduire l'activité de BACE1 et la production d'Aβ, promouvoir l'expression de gènes dépendant du CRTC1 et rétablir la cognition. Ce Chapitre présente des résultats démontrant que le traitement par le NP03 annule les déficits cognitifs chez le rat Alzheimer. Des résultats supplémentaires montrent que le NP03 réduit de façon significative le niveau d'Aβ toxique, l'hyperactivité de BACE1 et rétablit l'occupation génomique du promoteur CRTC1 au niveau de gènes requis pour l'apprentissage et la mémoire. Le Chapitre 4 traite des propriétés anti-stress oxidatif et anti-inflammatoires du NP03 et présente des résultats démontrant que le traitement au NP03 diminue de façon significative l'expression d'un sous-groupe de cytokines pro-inflammatoires, tout en réduisant le recrutement de microglies vers les neurones contenant Aβ dans l'hippocampe. NP03 rétablit également la neurogenèse adulte dans le gyrus denté de l'hippocampe des rats Alzheimer. Le Chapitre 5 est une discussion générale. Les thérapies expérimentales actuellement mises en œuvre contre la MA sont abordées, ainsi qu'une explication des raisons pour lesquelles les thérapies combinées seront nécessaires pour traiter la MA. Enfin, ce Chapitre conclue en suggérant que CRTC1 est une cible potentielle dans le traitement de la MA et identifie le NP03 comme un candidat thérapeutique pour la phase précoce de la MA.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.001 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.001 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.001 |
| Open science | 0.001 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.003 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".