Differential response of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring different epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations to ablative radiation therapy

Le cancer du poumon est la principale cause de décès dû au cancer et représente environ 26% de tous les décès par le cancer au Canada. La radiothérapie ablative stéréotaxique (SABR) sert de traitement alternatif aux patients de stade précoce de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) qui ne sont pas admissibles à la chirurgie. On estime que 15% des patients atteints de CPNPC à adénocarcinome (ADC) sont porteurs d'une mutation active dans le TKD de l'EGFR. Cette fréquence peut atteindre jusqu'à 62% chez les non-fumeurs et les patients CPNPC asiatiques. Les mutations les plus courantes de l'EGFR sont le décalage du cadre de lecture par délétion dans l'exon 19 ou une substitution de l'acide aminé leucine en arginine au codon 858 de l'exon 21 (L858R). À la suite du traitement par SABR, des métastases à distance ont été rapportées à une fréquence aussi élevée que 30% chez les patients traités, pouvant entraîner la mort. Nous avons étudié la réponse à la SABR des CPNPC isogéniques mutants pour EGFR afin de voir si certaines mutations d'EGFR présentent une meilleure réponse à la SABR comparées à d'autres. Nous avons également voulu étudier l'effet de l'utilisation d'auranofin (AF), un médicament anti-rhumatoïde, en tant que radiosensibilisateur dans des lignées cellulaires CPNPC radiorésistantes. Pour atteindre le premier objectif, notre laboratoire a utilisé des lignées cellulaires CPNPC isogéniques mutantes pour EGFR, et déjà générées par transfection stable de la lignée A549 avec des constructions de statuts EGFR différents: EGFR de type sauvage (WT), DEL-EGFR (DEL) ou L858R-EGFR (L858R). Les résultats in vitro ont démontré une tendance similaire dans la réponse à la radiation ablative entre les trois lignées cellulaires. La formation de tumeurs a été observée dans les cellules pré-irradiées avec une seule dose ablative (34Gy) avant leur injection sous-cutanée à des souris YFP-SCID. Cependant, la lignée avec la mutation DEL-EGFR a omis de développer des tumeurs par rapport à WT-EGFR et L858R-EGFR. Pour évaluer la réponse à la SABR en tant que traitement, les lignées cellulaires isogéniques mutantes pour EGFR ont été injectées par voie sous-cutanée dans des souris YFP/SCID. Une fois les tumeurs formées, des animaux ont été sélectionnés soit pour simuler le traitement ou pour être traités avec une seule fraction de 34Gy. Les tumeurs sous-cutanées de xénogreffes DEL-EGFR ont présenté une diminution significative du volume tumoral neuf jours après le traitement par SABR par rapport aux xénogreffes WT-EGFR et L858R-EGFR. En outre, l'examen histologique des xénogreffes collectées à partir des groupes traités et témoins a révélé une diminution significative du nombre de corps apoptotiques dans les tumeurs DEL-EGFR traitées avec 34 Gy par rapport à celles traitées avec le traitement simulé. Afin d'étudier l'auranofin en tant que radiosensibilisateur potentiel dans le CPNPC porteur de différents statuts EGFR, nous avons utilisé des lignées cellulaires établies de CPNPC avec différents statuts EGFR: des lignées WT-EGFR (A549 et H460), une lignée cellulaire mutante pour EGFR avec une mutation de délétion (PC9), et une lignée cellulaire mutante pour EGFR avec la mutation de résistance acquise T790M (H1975). Nos résultats ont rapporté un effet robuste en utilisant l'auranofin non seulement dans le CPNPC WT-EGFR, mais également dans le CPNPC avec la mutation de résistance acquise aux ITK. Nous avons pu signaler pour la première fois que les mutations d'EGFR peuvent avoir un impact sur la réponse à la SABR, la mutation DEL-EGFR traduisant une meilleure réponse à la SABR par rapport à WT-EGFR ou L858R-EGFR. Nous avons également démontré l'efficacité de l'utilisation d'auranofin pour potentialiser l'effet du rayonnement dans des lignées cellulaires CPNPC portant différents statuts d'EGFR, ce qui pourrait être prometteur en cas de résistance secondaire au traitement

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