Nerve Growth Factor metabolism in the continuum of Alzheimer’s disease pathology
Notice bibliographique
Résumé
À mesure que les populations Canadiennes et mondiales vieillissent, les décès et les années de vie perdues attribuables aux maladies neurodégénératives du vieillissement deviennent de plus en plus importants. Il n’existe actuellement aucun traitement de fond contre la maladie d’Alzheimer (MA), la plus courante de ces maladies. La MA ne peut pas être détectée non plus sans équivoque pendant la longue phase asymptomatique au cours de laquelle la neuropathologie évolue avant l'apparition des symptômes cognitifs. La présentation et l'incidence de la MA sont affectées par le sexe, qui reste un aspect peu étudié de la pathologie de la MA.La MA entraîne une perte sévère et précoce des neurones cholinergiques du télencéphale basal, ce qui contribue au déclin cognitif aux premiers stades de la maladie. La découverte des causes de cette dégénérescence est venue de la découverte d'une voie métabolique contrôlant la disponibilité du facteur de croissance nerveuse (NGF) pour les neurones cholinergiques du télencéphale basal qui en dépendent. Ici, nous analysons de manière approfondie et systématique la voie métabolique du NGF tout au long du continuum de la pathologie de la MA. Nous démontrons que des déficits dans la maturation du proNGF en NGF mature (mNGF) sont évidents dans la MA à un stade de déficience cognitive légère (DCL), et avant le début de la DCL, dans le cortex frontal d'individus présentant une pathologie de l’amyloïde cérébrale élevée mais aucune déficience cognitive cliniquement pertinente (classée comme haute amyloïde-pas de déficience cognitive: HA-PDC). Chez les individus désignés PDC, les déficits dans la voie métabolique du NGF sont en corrélation avec les indices cognitifs (indiquant peut-être un déclin cognitif préclinique subtil) et le dépôt d'amyloïde et de tau. Nous démontrons en outre avec des expériences in vitro et in vivo que Métalloprotéinase Matricielle-3 (MMP-3) est un nouveau membre de cette voie, capable de contribuir à la dégradation du mNGF, et libéré du tissu cortical en réponse à la stimulation cholinergique. La MMP-3 est également élevée chez les individus désignés MA, DCL, et HA-NCI et est corrélée au état cognitif. MMP-3 montre également une expression et une association spécifiques au sexe avec la pathologie de la MA; les mâles présentent plus de MMP-3 et chez les mâles, mais pas les femelles, le niveau de MMP-3 est en corrélation avec l'état cognitif et la neuropathologie de la MA. Nous démontrons en outre que le degré de compromis du métabolisme du NGF est corrélé à l'état du système cholinergique central.Nous avons également étudié la capacité de la protéine de la voie NGF dans le sang / liquide céphalorachidien (LCR) à servir de biomarqueurs du processus pathologique de la MA dans le syndrome de Down (DS), une condition caractérisée par une amylose progressive et continue qui culmine dans la MA à l'âge mûr. Des profils distincts des protéines de la voie NGF dans le sang et en particulier le LCR distinguent DS, DS avec AD et présument des contrôles caryotypiques normaux les uns des autres. ProNGF et MMP-9 dans le LCR ont identifié la MA de la population générale de DS avec une bonne efficacité, se rapprochant de celle des meilleures pratiques existantes. Les modifications des niveaux des protéines de la voie du NGF étaient systématiquement corrélées aux biomarqueurs principaux de la MA, et MMP-3 et MMP-9 étaient exprimées de manière différentielle selon le sexe.Nous concluons que la voie métabolique du NGF est dérégulée sur le continuum de la MA, ce qui contribue aux déficits cognitifs et cholinergiques précoces. Cette voie est donc une source potentielle prometteuse de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques dans la MA
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».