Nerve Growth Factor metabolism in the continuum of Alzheimer’s disease pathology
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Abstract
À mesure que les populations Canadiennes et mondiales vieillissent, les décès et les années de vie perdues attribuables aux maladies neurodégénératives du vieillissement deviennent de plus en plus importants. Il n’existe actuellement aucun traitement de fond contre la maladie d’Alzheimer (MA), la plus courante de ces maladies. La MA ne peut pas être détectée non plus sans équivoque pendant la longue phase asymptomatique au cours de laquelle la neuropathologie évolue avant l'apparition des symptômes cognitifs. La présentation et l'incidence de la MA sont affectées par le sexe, qui reste un aspect peu étudié de la pathologie de la MA.La MA entraîne une perte sévère et précoce des neurones cholinergiques du télencéphale basal, ce qui contribue au déclin cognitif aux premiers stades de la maladie. La découverte des causes de cette dégénérescence est venue de la découverte d'une voie métabolique contrôlant la disponibilité du facteur de croissance nerveuse (NGF) pour les neurones cholinergiques du télencéphale basal qui en dépendent. Ici, nous analysons de manière approfondie et systématique la voie métabolique du NGF tout au long du continuum de la pathologie de la MA. Nous démontrons que des déficits dans la maturation du proNGF en NGF mature (mNGF) sont évidents dans la MA à un stade de déficience cognitive légère (DCL), et avant le début de la DCL, dans le cortex frontal d'individus présentant une pathologie de l’amyloïde cérébrale élevée mais aucune déficience cognitive cliniquement pertinente (classée comme haute amyloïde-pas de déficience cognitive: HA-PDC). Chez les individus désignés PDC, les déficits dans la voie métabolique du NGF sont en corrélation avec les indices cognitifs (indiquant peut-être un déclin cognitif préclinique subtil) et le dépôt d'amyloïde et de tau. Nous démontrons en outre avec des expériences in vitro et in vivo que Métalloprotéinase Matricielle-3 (MMP-3) est un nouveau membre de cette voie, capable de contribuir à la dégradation du mNGF, et libéré du tissu cortical en réponse à la stimulation cholinergique. La MMP-3 est également élevée chez les individus désignés MA, DCL, et HA-NCI et est corrélée au état cognitif. MMP-3 montre également une expression et une association spécifiques au sexe avec la pathologie de la MA; les mâles présentent plus de MMP-3 et chez les mâles, mais pas les femelles, le niveau de MMP-3 est en corrélation avec l'état cognitif et la neuropathologie de la MA. Nous démontrons en outre que le degré de compromis du métabolisme du NGF est corrélé à l'état du système cholinergique central.Nous avons également étudié la capacité de la protéine de la voie NGF dans le sang / liquide céphalorachidien (LCR) à servir de biomarqueurs du processus pathologique de la MA dans le syndrome de Down (DS), une condition caractérisée par une amylose progressive et continue qui culmine dans la MA à l'âge mûr. Des profils distincts des protéines de la voie NGF dans le sang et en particulier le LCR distinguent DS, DS avec AD et présument des contrôles caryotypiques normaux les uns des autres. ProNGF et MMP-9 dans le LCR ont identifié la MA de la population générale de DS avec une bonne efficacité, se rapprochant de celle des meilleures pratiques existantes. Les modifications des niveaux des protéines de la voie du NGF étaient systématiquement corrélées aux biomarqueurs principaux de la MA, et MMP-3 et MMP-9 étaient exprimées de manière différentielle selon le sexe.Nous concluons que la voie métabolique du NGF est dérégulée sur le continuum de la MA, ce qui contribue aux déficits cognitifs et cholinergiques précoces. Cette voie est donc une source potentielle prometteuse de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques dans la MA
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.001 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.001 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.001 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".