From clinically tested to newly discovered: validation of breast and ovarian cancer predisposing variants
Notice bibliographique
Résumé
Inherited germline pathogenic variants are responsible for ~5% of breast cancer and ~10% of ovarian cancer. BRCA1 and BRCA2 were established as breast cancer susceptibility genes over twenty-five years ago, and since then, several other genes have been seen to play a role in breast or ovarian cancer predisposition, such as PALB2 and RAD51C. Through rapid expansion and isolation since immigration in the early 17th century, French Canadians are a relatively genetically homogenous population due to genetic founder effects and therefore represent a unique demographic for genetic contributions to disease. To date, twenty variants in BRCA1, BRCA2, and PALB2 that likely predispose families to breast and ovarian cancer have been identified as recurring in French Canadians. The first objective of this thesis was to evaluate the clinical efficacy and validity of targeted genetic testing for these variants in Montreal French Canadians. A Sequenom genotyping assay identified a pathogenic variant in 0.2% (5 of 1940) of cancer-free controls, and 3.8% (21/555) of breast cancer cases unselected for age or family history. Of twenty variants tested, seven were identified in 12/113 (10%) of early onset cases. The option of providing this test as population-based screening is discussed. A proportion of high-risk patients remain without any known predisposing variants, and oftentimes gene panel testing results in variants of uncertain clinical significance. The second objective of this thesis was to characterize four variants of uncertain significance as likely benign or deleterious. One RAD51C (c.705G>T) variant was found to associate with ovarian cancer cases (3/888, 0.34%) in French Canadians (0/969 female controls). Initial functional analyses provide evidence that the variant is deleterious in vitro and may contribute to risk or progression of cancer. Taken together, the results of this thesis provide valuable information regarding both known and newly discovered breast and ovarian cancer predisposing variants in French Canadians
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,010 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».