Notice bibliographique
Résumé
Contexte: Les paraplégies spastiques héréditaires (HSP) sont un groupe de maladies neurodégénératives mendéliennes monogéniques rares caractérisées par une spasticité des membres inférieurs avec/sans symptômes supplémentaires. Jusqu'à présent, 86 gènes ou loci responsables ont été décrits pour HSP avec l'émergence du séquençage de nouvelle génération. Cependant, plus de la moitié des patients HSP restent génétiquement non résolus même avec l'utilisation du séquençage de l'exome (ES). Il existe certaines explications pour expliquer une grande proportion de patients génétiquement non diagnostiqués. Cela inclut la limitation de l'ES pour détecter certaines variations, les occurrences de mutations dans les gènes nouveaux ou non-HSP et le concept actuellement trop simplifié de l'héritage génétique des HSP.Objectifs: L'objectif général de cette étude était de mieux comprendre la HSP et d'améliorer son rendement diagnostique génétique. 1) Identifier les variantes pathogènes des gènes impliqués dans la HSP au Canada. 2) Identifier les variantes pathogènes dans les gènes potentiellement nouveaux et non-HSP. 3) Étudier les preuves de l'hérédité complexe dans les sous-types courants de HSP.Méthodes: Au total, 608 personnes provenant de 375 familles avec HSP ont été recrutées à travers le Canada. Le séquençage du panel de gènes HSP a été réalisé sur 435 individus. Collectivement, 422 personnes de 294 familles ont été soumis à l’ES. Les données ES de 580 individus ont également été utilisées pour l'analyse en tant que groupe témoin. Parmi les cas non résolus, 52 patients ont subi un séquençage du génome (GS). Les variants suspects ont été validés par séquençage Sanger. Plusieurs outils in silico ont été appliqués pour détecter les variantes pathogènes. Pour la détection des CNV dans les données ES, ExomeDepth a été appliqué et l'amplification de sonde multiplex dépendante de la ligature a été utilisée pour la validation.Résultats: Nous avons identifié 256 des 375 cas index avec des variants potentiellement pathogènes sur 33 gènes HSP connus, 19 gènes impliqués dans des syndromes qui se chevauchent, 21 gènes impliqués dans des syndromes imitateurs et 6 gènes potentiellement nouveaux. Au total, six, cinq, quatre et un proposants avec des CNV dans SPG7, SPG4, SPG11 et KIF1A ont été identifiés. Plusieurs nouveaux aspects génétiques et cliniques des sous-types de HSP ont été décrits. Par exemple, trois patients présentant des mutations homozygotes de l'ATP13A2 ont présenté de nouvelles caractéristiques cliniques et l'une des mutations, c.2473_2474insAAdelC;p.[Leu825Asnfs*32]), a déjà été signalée chez un patient présentant des caractéristiques parkinsoniennes. Deux patients avec des variantes hétérozygotes composées dans un nouveau gène candidat, SPTAN1, ont été identifiés; l'une de ces variantes, c.2572G>T;p.(Ala858Ser), était portée par les deux patients non apparentés. La fréquence des variants SPG7 pathogènes hétérozygotes (4,8%) chez les patients HSP était plus élevée que chez les témoins (1,7%; OR 2,88, IC à 95% 1,24–6,66, P = 0,009). Nous avons identifié quatre porteurs SPG7 hétérozygotes avec une variante supplémentaire dans les gènes HSP connus, par rapport à zéro chez les témoins (OR 19,58, IC à 95% 1,05–365,13, P = 0,0031), indiquant un héritage digénique potentiel. Nous avons en outre identifié quatre familles avec des variants SPG7 hétérozygotes et des variants dans les gènes interagissant avec SPG7. Parmi ceux-ci, il y avait des preuves particulièrement convaincantes d'épistasie entre SPG7 et AFG3L2.Conclusion: Nous avons décrit le paysage génétique de la HSP, en tant que groupe hétérogène de maladies, au Canada et signalé certaines nouvelles caractéristiques génétiques et cliniques des sous-types de HSP courants et très rares. Nos résultats remettent également en question le concept d'hérédité monogénique classique dans les HSP, et l'approche actuelle peut être appliquée à d'autres groupes de maladies mendéliennes
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».