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Abstract
Contexte: Les paraplégies spastiques héréditaires (HSP) sont un groupe de maladies neurodégénératives mendéliennes monogéniques rares caractérisées par une spasticité des membres inférieurs avec/sans symptômes supplémentaires. Jusqu'à présent, 86 gènes ou loci responsables ont été décrits pour HSP avec l'émergence du séquençage de nouvelle génération. Cependant, plus de la moitié des patients HSP restent génétiquement non résolus même avec l'utilisation du séquençage de l'exome (ES). Il existe certaines explications pour expliquer une grande proportion de patients génétiquement non diagnostiqués. Cela inclut la limitation de l'ES pour détecter certaines variations, les occurrences de mutations dans les gènes nouveaux ou non-HSP et le concept actuellement trop simplifié de l'héritage génétique des HSP.Objectifs: L'objectif général de cette étude était de mieux comprendre la HSP et d'améliorer son rendement diagnostique génétique. 1) Identifier les variantes pathogènes des gènes impliqués dans la HSP au Canada. 2) Identifier les variantes pathogènes dans les gènes potentiellement nouveaux et non-HSP. 3) Étudier les preuves de l'hérédité complexe dans les sous-types courants de HSP.Méthodes: Au total, 608 personnes provenant de 375 familles avec HSP ont été recrutées à travers le Canada. Le séquençage du panel de gènes HSP a été réalisé sur 435 individus. Collectivement, 422 personnes de 294 familles ont été soumis à l’ES. Les données ES de 580 individus ont également été utilisées pour l'analyse en tant que groupe témoin. Parmi les cas non résolus, 52 patients ont subi un séquençage du génome (GS). Les variants suspects ont été validés par séquençage Sanger. Plusieurs outils in silico ont été appliqués pour détecter les variantes pathogènes. Pour la détection des CNV dans les données ES, ExomeDepth a été appliqué et l'amplification de sonde multiplex dépendante de la ligature a été utilisée pour la validation.Résultats: Nous avons identifié 256 des 375 cas index avec des variants potentiellement pathogènes sur 33 gènes HSP connus, 19 gènes impliqués dans des syndromes qui se chevauchent, 21 gènes impliqués dans des syndromes imitateurs et 6 gènes potentiellement nouveaux. Au total, six, cinq, quatre et un proposants avec des CNV dans SPG7, SPG4, SPG11 et KIF1A ont été identifiés. Plusieurs nouveaux aspects génétiques et cliniques des sous-types de HSP ont été décrits. Par exemple, trois patients présentant des mutations homozygotes de l'ATP13A2 ont présenté de nouvelles caractéristiques cliniques et l'une des mutations, c.2473_2474insAAdelC;p.[Leu825Asnfs*32]), a déjà été signalée chez un patient présentant des caractéristiques parkinsoniennes. Deux patients avec des variantes hétérozygotes composées dans un nouveau gène candidat, SPTAN1, ont été identifiés; l'une de ces variantes, c.2572G>T;p.(Ala858Ser), était portée par les deux patients non apparentés. La fréquence des variants SPG7 pathogènes hétérozygotes (4,8%) chez les patients HSP était plus élevée que chez les témoins (1,7%; OR 2,88, IC à 95% 1,24–6,66, P = 0,009). Nous avons identifié quatre porteurs SPG7 hétérozygotes avec une variante supplémentaire dans les gènes HSP connus, par rapport à zéro chez les témoins (OR 19,58, IC à 95% 1,05–365,13, P = 0,0031), indiquant un héritage digénique potentiel. Nous avons en outre identifié quatre familles avec des variants SPG7 hétérozygotes et des variants dans les gènes interagissant avec SPG7. Parmi ceux-ci, il y avait des preuves particulièrement convaincantes d'épistasie entre SPG7 et AFG3L2.Conclusion: Nous avons décrit le paysage génétique de la HSP, en tant que groupe hétérogène de maladies, au Canada et signalé certaines nouvelles caractéristiques génétiques et cliniques des sous-types de HSP courants et très rares. Nos résultats remettent également en question le concept d'hérédité monogénique classique dans les HSP, et l'approche actuelle peut être appliquée à d'autres groupes de maladies mendéliennes
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame distilled prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. Learned from the 10,348 direct Codex labels and 10,348 direct Gemma labels. Candidate is the union of thresholded teacher heads; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels or direct frontier model labels.
Codex and Gemma teacher scores by category
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.001 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.003 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one teacher head, not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".