Characterization of preclinical transgenic rat models for Alzheimer’s disease-like pathology

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative et est la cause la plus fréquente de démence. Les personnes avec la MA ont deux caractéristiques pathologiques dans le système nerveux central: l'accumulation de plaques extracellulaires d’amyloïde bêta (Aβ) et d'enchevêtrements tau hyperphosphorylés intraneuronaux (ptau). Aucun traitement modificateur n'existe pour la MA malgré des efforts de recherche et d'essais cliniques. Les modèles animaux existants de la MA ont été utiles pour élucider les stades avancés de la maladie, mais ces modèles ne récapitulent pas les stades pathologiques observés chez les humains âgés. Ces échecs suggèrent que 1) les modèles appliqués peuvent ne pas reproduire avec précision la pathologie de la MA à des stades plus propices à une intervention thérapeutique, et 2) les stades d'initiation de la MA ne sont pas bien compris. Les modèles de rats, par rapport aux souris, présentent des avantages génétiques, comportementaux, neurophysiologiques et anatomiques significatifs pour les études translationnelles compte tenu de leur plus grande proximité avec les humains.Tirant parti du modèle McGill-R-Thy1-APP établi pour la pathologie amyloïde humaine et du modèle transgénique McGill-R955-hTau récemment généré de la tauopathie, respectivement, des transgènes hétérozygotes ont été croisés pour générer un nouveau modèle de rat bigénique nommé McGill-R-APPxhTau qui possède les deux pathologies chez un rat âgé. Le but de cette thèse était d'étudier les caractéristiques de la tauopathie cérébrale ainsi que le rôle combiné de l'amyloïde et du tau dans des modèles de rats transgéniques de la pathologie de type MA.La caractérisation de ces modèles de rats a été réalisée principalement avec des approches immunohistochimiques et biochimiques. Le phénotype des rats R955-hTau dans leurs formes homozygotes et hétérozygotes a été caractérisé pour déterminer la capacité du modèle de R955-hTau à récapituler les caractéristiques de la tauopathie humaine. Les rats homozygotes R955-hTau ont développé les caractéristiques, notamment une accumulation progressive de la tau et ptau humaines, une neurodégénérescence et des troubles cognitifs comme les humains atteints de MA et de FTD. Des altérations de l'unité neurovasculaire et de la fonction de barrière hémato-encéphalique ont été découvertes, démontrant un nouveau mécanisme médié par tau compromettant la microcirculation cérébrale. Le phénotype des rats R955-hTau hétérozygotes a montré une pathologie tau progressive à développement lent de ptau. À un tel stade, de nouvelles preuves ont montré que ptau et les anomalies morphologiques, l'inflammation et la perte neuronale se produisaient en l'absence de lésions neurofibrillaires. Ensemble, le modèle de rat R955-hTau offrent deux phénotypes: des rats hétérozygotes pour l'étude de la tauopathie précoce et des rats homozygotes pour élucider une tauopathie humaine complète sans Aβ.Vers la poursuite des effets convergents entre Aβ et tau, la caractérisation longitudinale de rats McGill-R-APPxhTau a révélé un nouveau mécanisme compensatoire de la tauopathie humain sur les effets induits par Aβ sur la cognition qui précédé l'apparition des plaques d’Aβ à 20 mois de l'âge. D'autre part, des rats bigéniques âgés de 24 mois avec des plaques d’Aβ bien établies ont développé des pathologies pathologiques exacerbées, des troubles cognitifs et une perte neuronale. Nos résultats soutiennent un rôle du tau humain dans la facilitation de la dégénérescence du SNC s'étendant au-delà du neurone ainsi qu'un nouveau rôle protecteur du tau au début de la MA. La génération et la caractérisation de ces nouveaux modèles de rats transgéniques offrent de nouvelles pistes d'investigation pour les mécanismes de la MA, son traitement, l’identification de biomarqueurs, et permettent la découverte de relations Aβ-tau déconcertantes avec des implications significatives pour les premiers stades de la maladie humaine

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